162864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil5-alkilaminoindolok előállítására
162864 5 6 Szájon keresztüli beadásra alkalmas kapszula például ismert módon állítható elő a következő anyagokból: egy I általános képletű vegyület, például l-oktil-5-(2-oktilamino)-indolin, dihidrokloridja formájában 100 mg gyógyszerészetileg elviselhető hígítószerek (például keményítő, laktóz vagy kaolin) 200 mg A következő példákban valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa l-Okti:l-5-(2-oktilamino)-iindolin a) l-Acetil-5-(2-oktilamino<)-indolin 48 g l-acetil-5-nitroindolin, 12 g 10%-os palládiumszén katalizátor és 1000 ml metanol keverékét 1 att hidrogén nyomásom Parr-készülékben 4 órán át rázatjuk. Ezután a reakciókeveréket Celite-n átszűrjük, és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 : 8 arányú metiléndiklorid-pentán elegyből átkristályosítjuk, így 178—181° olvadáspontú l-acetil-5-aminoindolint kapunk. 34 g l-acetil-5Haminoindolint, 28,2 g 2-oktanont és 0,7 g 5% platinaszulfiddal bevont katalizátort autoklávban 37 att nyomású hidrogénatmoszférában 175°-on 4 órán át rázatunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 800 ml metiléndikloridot adunk hozzá, és Celite-n átszűrjük. A szüredéket vákuumban 100 ml-re bepároljuk, majd 400 ml pentánnal hígítjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztva 129—132° olvadáspontú l-acetil-5-(2-oktilamino)-indolint kapunk. b) 5-(2-Oktilamino)-indolin-dihidroklorid 32 g l-acetil-5-(2-oktilamino)-indolin és 180 ml tömény sósav keverékét 18 órán át 90°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot 1 :10 arányú metanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 5~(2-oktilamino)-indolin-dihidroklorid 202—204°-on olvad. c) l-Ok!tanoil-5-(2-oktilamino)-indolin 50 g 5-(2-oktilamino)-indolin-dihidroklorid, 38,2 g oktanoilklorid és 200 ml piridin keverékét 18 órán át keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 50 ml vizet, majd 30 perc múlva további 200 ml vizet és 400 ml dietilétert adunk. Az éteres fázist elválasztjuk, 1200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, és klórgázzal kezeljük; így 184—186° olvadáspontú l-oktanoil-5-(2-oktilamino)-indolin-hidrokloridhoz jutunk. A sót vizes 2 n nátriumkarbonát oldattal kezelve 64—66° olvadáspontú kristályos l-oktanoil-5-(2-oktilamino)-indolin bázist kapunk. A fenti eljárásban használt oktanoilklorid helyett ekvivalens mennyiségű nonanoilkloridot véve 191—193° olvadáspontú l-nonanoil-5-(2--oktilamino)-indolin-hidrokloridot kapunk. d) 1 -Oktil-5-(2-oktilamino)-indolin 4 g l-oktanoil-5-(2-oktilamino)-indolinnak 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10 5 perc alatt keverés közben 24 ml 0,025 mólos tetrahidrofurános diborán oldatot csepegtetünk. Ezután a reakciókeveréket még 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,7 ml 0,1 n sósavat adunk hozzá, és 2 órán át forraljuk. 10 Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 50 ml vizet, 50 ml dietilétert és 40 ml vizes 2 • n nátriumkarbonát oldatot adunk. Az éteres fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és a vízmentes oldaton hidrogénkloridgázt ve^ 15 zetünk keresztül. A keletkezett 186—188° olvadáspontú l-oktil-5-(2-oktilamino)-indolin-dihidrokloridot szűréssel választjuk el. A fenti eljárásban használt l-oktanoil-5-(2--oktilamino)-l-indolin helyett ekvivalens meny-20 nyiségű l-nonainoil-5-(2-oktilamino)-indoli | nt véve, a 179—181° olvadáspontú l-nonil-5-(2-oktilamino)-indolin-dihidrokloridhoz jutunk. 2. példa 25 l-(2-Heptil)-5-(2-heptilamino)-indolin Az 1. példa a) pontjában leírt eljárással, de az ott használt l-acetil-5-aminoindolin, 2-okta^ 30 non és 5%-os platinaszulfidszén katalizátor helyett 7,5 g 5-aminoindolint, 16 g 2-heptanon;t és 185 mg 5%-os platinaszulfidot tartalmazó szénkatalizátort véve, és a reakciót 175—180°-an autoklávban 27 att hidrogénnyomáson végezve, 35 kristályos l-(2-heptil)-5-(2-heptilamino)-iíndolint kapunk. A kristályokat metanolban oldjuk, és az oldatot Celite-<n átszűrjük. A szüredéken hidrogénkloridgázt vezetünk át, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó l-(2-heptil)-5-(2-40 -heptilamino)-indolin-dihidroklorid 1:1 arányú aceton-pentán elegyből átkristályosítva 160,5— 164°-on olvad. A fenti eljárás szerint, de kiindulási vegyületként 2-dekanomt, 2-nonanont vagy 2-oktatont 45 használva 159—162° olvadáspontú l-(2-decil)-5--(2-decilamino)-indolin-dihidrokloridhoz, 165— 170° olvadáspontú l-(2-nonil)-5-(2Hnonilamino)-indolin-dihidrofeloridhoz, illetve 164—167° olvadáspontú l-(2-oktil)-5-(2-oktilamino)-indolin-50 -dihidrokloridhoz jutunk. 3. példa Az 1. példa c) és d) pontjaiban leírt eljárás 55 szerint, de a c) pont szerinti eljárásban használt oktanoilklorid helyett ekvivalens mennyiségű hexanoilkloridoit, heptanoilkloridot, vagy dekanoilkloridot véve l-hexanoil-5-(2-oktilamino)-indolinnak, l-heptanoil-5-(2-oktilamino)-indolin-60 nak, illetve l-dekanoil-5-(2-oktilamino)-indolinnak közbülső termékként való keletkezése után 194—196° olvadáspontú l-hexil-5-(2-oktilaimino)-indolin-dihidrokloridhoz, 196—198° olvadáspontú (bomlik) l-heptil-5-(2-oktilamino)-65 -indolin-dihidrokloridhoz, illetve 181—183° ol-3
