162864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil5-alkilaminoindolok előállítására

162864 3 4 és toluol, továbbá az éterek, mint a tetrahidrofurán és dietiléter; a két utóbbi oldószer használata előnyös. Redukálószerként egy fémhidridet, például lítiumalumMumhidridet, nátriumalumíniumhidridet, diizobutilalumíniumhidridet, és előnyösen diboránt használunk. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, de kedvező a reakciót 10 és 80 C°, főleg 20 és 40 C° között végrehajtani. A reakció befejeztével a redukálószer például a reakciókeveréknek híg ásványi savval való kezelésével elbontható. Az el járásváltozat hozama 60—90%. A c) eljárásváltozatot önmagában ismert módon, célszerűen iners szerves oldószerben, például dioxánban, benzolban vagy toluolban vagy az V általános képletű alkilhalogenid feleslegében, végezzük. A reakcióhőmérséklet célszerűen 10—100 C°, előnyösen 40—70 C°. A reakciót egy savmegkötőszer, például egy tercier amin, mint a trietilamin vagy egy szervetlen bázis, például egy alkálifómkarboinát, mint a nátrium- vagy káliumkarbonát, jelenlétében is végrehajthatjuk. Az eljárásváltozat hozama 40—80%. Az így kapott I általános képletű vegyületek ismert módon szétválaszthatok és tisztíthatók. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt Ha általános képletű vegyületek (a II általános képlet különleges esete) — ebben a képletben n a fenti jelentésű — újak, és úgy állíthatók elő, hogy VI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben n a fenti jelentésű — vizes oldószerben ásványi savval hidrolizálunk. A Ha általános képletű vegyületek előállítására használt ásványi sav előnyösen tömény hidrogénklorid. A vizes oldószer víz vagy víz és egy vízzel elegyedő iners oldószer, például kevés szénatomos alkohol elegye. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, de kedvező a reakciót 50 és 130 C°, különösen 70 és 110 C° között végezni. Az így kapott Ha általános képletű vegyületek ismert módon szétválaszthatok és tisztíthatók. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületek újak — ebben a képletben m és n a fenti jelentésű —, és úgy állíthatók elő, hogy Ha általános képletű vegyületeket egy oldószerben bázisos körülmények között VII általános képletű vegyületekkel — ezekben a képletekben X klór- vagy brómatomot jelent, és m és n a fenti jelentésű — reagáltatunk. A VII általános képletű vegyületeikkel való reakcióhoz a Ha általános képletű vegyületek szabad bázis vagy savaddíciós sók alakjában használhatók. A reakcióhoz alkalmas oldószerek például szénhidrogének, mint a hexán, heptán, benzol és toluol, éterek, mint a tetrahidrofurán, a reakcióban résztvevő valamelyik vegyület feleslege vagy egy tercier szerves amin, előnyösen piridin. Ha nem bázisos oldószert használunk, akkor egy szervetlen savmegkötőszert vagy előnyösen egy másik, bázisos oldószert, például piridint is hozzá kell adni a reakciókeverékhez. A reakcióhőmérséklet ugyan nem döntő, de kedvező a reakciót 20 és 50 C°, főleg 20 és 30 C" között végrehajtani. 5 Az így kapott IV általános képletű vegyületek ismert módon szétválaszthatok és tisztíthatók. A Ha általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként használt VI általános 10 képletű vegyületek újak, és úgy állíthatók elő, hogy a VIII képletű vegyületet redukáló alkilezési körülmények között IX általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben n a fenti jelentésű — reagáltatjuk. 15 A VIII képletű vegyület és a IX általános képletű vegyületek reakcióját redukáló alkilezési körülmények között, az a) eljárásváltozatban leírt módon végezzük. 20 A fenti eljárásiban kiindulási anyagként használt II, III, V, VII, VIII és IX általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert kiindulási anyagokból ismert módon állíthatók elő. A VIII képletű vegyülethez például l-acetil-5-nitroim-25 dolin redukálásával juthatunk. Az I általános képletű vegyületekhez szerkezetileg legközelebb állnak a 3 255 204 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett 5-karboalkoxi-indolinofe. 30 Ezek színezékként használhatók. A találmány szerint készült termékeknek nagyon kedvező farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. Különösen előnyös a vérzsírszintet és a -koleszterinszintet csökkentő hatásuk. Az 1-35 -(2-oktil)-5-(2-oktilamino)-indolin, l-(2-heptil)-5-(2-heptilamino)-indolin, l-oktil-5-(2-heptilamino-indolin, l-nonil-5-(2-heptilamino)-indolin és l-hexil-5-(2-oktilamino)-in dolin elhízás ellen is hatásosak. 40 Vérszintcsökkentőszerként alkalmazva a. célszerű napi adag 150—1500 mg. Ez 37,5—750 mgos részletekben naponta 2—4-szer vagy retard alakban adható be. Az elhízás ellen is hatásos vegyületek napi 45 adagja 50—1000 mg, és célszerűen 12,5—500 mg részletekben naponta 2—4-szer vagy retard alakban alkalmazzuk elhízás ellen. Az említett célokra az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elviselhető savaddí-50 ciós sóik formájában is felhasználhatók. A savaddíciós sók ugyanolyan hatásosak, mint a szabad bázisok. A savaddíciós sókhoz úgy juthatunk, hogy a bázisokat megfelelő ásványi savakkal, például hidrogénkloriddal, hidrogénbro-55 middal, kénsavval és foszforsawal, vagy erős szerves savakkal, például p-toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, metánszulfonsavval és ciklohexilszulfamoilsavval reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületek, illetve sav-60 addíciós sóik szájon keresztül tabletták, kapszulák, granulátumok, elixirek, szuszpenziók vagy szirupok formájában vagy bőrön keresztül injekció oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatók be. Az ilyen gyógyszerkészítmények is-65 mert módon készíthetők. 2