162863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9alfa-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionok előállítására
162863 9 .1 0 eltávolítása után kapott maradékot hexán-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 17--etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién 1150 -on olvad. e) 3-Metoxi-9a-metil-ösz;tra,-l,3,5(10)-trién-17-on 220 mg 17-etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-triénnek 5 ml metanollal készített meleg oldatához 1 nil 2 n sósavat adunk, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 5 percig forraljuk. Ezután lehűtjük, és a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályos maradékot kevés dietiléterrel mossuk. Az így kapott 3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on 190 és 192° közötti hőmérsékleten olvad. f) 17-Etilidén-3j metoxi-9a-metil-ösz,tra-l,3,5(10)-trién 2,4 g nátriumhidrid és 45 ml dimetilszulfoxid reakciójával kapott nátriummetilszulfinilmetid oldathoz 25°-on gyorsan hozzáadjuk 22,4 g etiltrifenilfoszfóniumjodidnak 90 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. A kapott sötétvörös keverékhez 4 g 3-metoxi~9a-metü-ösztra-l,3,5-(10)-trién-17-ont adunk, és a reakciókeveréket 18 órán át 60°-on tartjuk. Ezután 200 g jégre öntjük, és a petroléterrel extraháljuk, majd a petroléteres oldatot 13 g alumíniumoxidon (I aktivitású) átszűrjük. Az oldószer elpárologtatása után 17-etil1idén-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-triént kapunk. g) 3-Metoxi-17-etilidén~9a-metil-ösztra-2,5(10)-dién 1 g 3-metoxi-17~etilidén-9a-metil-ösztra-l,3,5-(lO)-trién 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, még 80 ml desztilláeióval bevitt ammóniát is tartalmazó oldatához 5—6 részletben 1,5 g fémlítiumot adunk. A hozzáadás befejeztével a sötétkék oldatot visszafolyatás és erős keverés közben 45 percig forraljuk. Ezután 20 ml vízmentes etanolt adunk hozzá, és a keverést a szín eltűnéséig folyatjuk (kb. 15 percig). Ezután a vizet és dietüétert adunk a reakciókeverékhez, és a képződött réteget szétválasztjuk. A szerves fázist kétszer nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolijuk. A maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott 3-metoxi-17-etilén-9cc-metilösztra-2,5(10)-dién olvadáspontja 158 és 160° között van. h) 17-Etilidén-9a-metil-ösztrar4-én-3-on 600 mg 3-metoxi-17-etilidén-9ct-metil-ösztra-2,5(10)-diénnek 20 ml acetannal készített oldatához 8 -ml 2 n sósavat adunk, és a kapott oldatot szolbahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. Ezután az acetont vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes maradékot lO^/o^os vizes nátriumhidrogénkarbonát-aldat hozzáadásával közömbösítjük. Ezután a keveréket metilénkloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott 17-etilidién-9ec-metil-ösztra-4-én-3-on 134—135°-on olvad. i) 17a-Hidroxi-9a-metil-19 5 norpregn-4-én-3,20-dion 400 mg 17~etilidén-9a-metil-ösztra.-4-én-3-ont 2,2 ml metilénklorid, 18 ml terc.-butanol és 0,6 ml piridin keverékében oldunk. Az oldathoz 3,5 ml 0,8 mólos vizes terc.-butanolos (térfogati 10 arányok: terc.-butanol : víz = 17 : 1) N-metil-morfolin-oxid-peroxid-oldiatot és 0,15 ml 3%-os terc.-butanolos ozmiumtetroxid-oldatot adunk. A kapott vöröses barna oldatot szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük, majd 10 ml 5%-os 15 vizes nátriumszulfit-oldatot adunk hozzá. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot nátriumklorid-oldat és metilénklorid keverékével kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A mara-20 dékot dietiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott 17a-acetoxi-9a-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dion 225 és 230° között olvad (bomlik). 2. példa 25 17a-Acetoxi-9a-metil-l 9-norpregn-4-én-3,20-dion 200 mg 17a-hidroxi-9a-metil-19-!norpregn-4--én-3,20-dionnak 60 mg p-toulolszulfonsavat tar-30 tartalmazó 4 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, és további 15 perces keverés után a kicsapódott terméket szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A nyers szűrési ma-35 radékot 40 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 200 mg káliumhidroxidnak lml vízzel és 3 ml metanollal készített oldatát. Szobahőmérsékleten való 15 perces állás után az oldatot ecetsav hozzáadásával közömbösítjük, 40 majd vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol-víz elegyében oldjuk, és a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietiléterből átkristályosítva 17a-aeetoxi-9cHnetil-19-norpregn-45 -4-én-3,20-diont kapunk. Olvadáspontja 198— 199°. 3. példa 50 17c£-Hidroxi-9a-metil-l 9-norpregn-4-ón-3,20-dion a) 17a,20-Dihidroxi-9cc-metil-19--norpregn-4-én-3-on 55 400 mg 17-etilidén-9a-metil-ösztra-4^én-3-on 10 mg piridinnel készített oldatához hozzáadjuk 350 ml ozmiumtetroxid 10 ml piridinnel készített oldatát, A reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután keverés 60 közben hozzáadjuk 600 mg nátriumhidrogénszulfitnak 20 ml vízzel és 15 ml piridinnel készített oldatát. További 15 perces keverés után az oldatot kétszer kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk. Az ol-65 dószer eltávolítása után a maradékot dietiléter 5
