162863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9alfa-metil-19-norpregn-4-én-3,20-dionok előállítására

162863 8 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeknek rendkívül előnyös farmakodinamikus tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Nevezetesen az I általános képletű vegyületek peteleválást-gátló hatásúak, amint azt az ismert Clauberg-próba bizonyítja. Az Endocrinology 63, 464 (1958) szerint a kísérleti állatoknak (házinyulaknak) 0,01— 1 mg hatóanyagot adunk be. I általános képletű vegyületek így a megtermékenyítés és a havivérzés szabályozásra használhatók. Az I általános képletű vegyületekből naponként beadandó mennyiség 0,05 és 50 mg között van, és vagy egyetlen adagban, vagy 0,025—25 mg-os kisebb részadagokban naponta kétszer, vagy késleltetett formában adható be. A naponként beadandó mennyiség a testsúlytól független. A fentemlített célra az I általános képletű vegyületek magukban vagy egy alkalimas ösztrogénnel együtt, amely például 0,1 mg mennyiségben alkalmazható, adhatók be. Az ösztrogént vagy a menstruációs ciklus első részében először a:z ösztrogént magában, majd a ciklus következő napjaiban az I általános képletű vegyületekkel együtt adjuk be. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elviselhető hordozóval és egyéb adalékokkal együtt adhatók be. A beadás orálisan tabletták, kapszulák, elixirek, szuszpenziók vagy oldatok formájában, vagy parenterálisan injekciós oldatok vagy szuszpenziók formájában történhet. Az orális beadásra alkalmas egyik összetétel egy 250 mg-os kapszula ismert módon előállítva. összetevők Súly, mg 17a*acetoxi~9a-metil-l 9--norpregn-4-én-3,20-dio>n iners szilárd töltőanyag (keményítő, laktóz, kaolin) 0,5 249,5 A következő példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg. A szobahőmérsékleten 20 és 30 C° közötti hőmérsékletet értünk. 1. példa 17a-Hidroxi-9a-metil-19-norpregn-4^én-3,20-dion a) 17-Etil'éndioxi-l l^hidroxi-3-metoxiösKtra-l,3,5(10)-trién 15 g 17-etüéndioxi-ösztrarl,3,5(10)-trién-3,ll^-diol, 30 g vízmentes káliumkarbonát, 75 ml metanol és 60 ml metiljodid keverékét 3 óra hoszszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és 200 ml vízzel hígítjuk. A metanolt és a metiljodidot csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és a vizes maradékot kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriuimszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott 17-etiléndioxi-ll/?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)~trión 125—126°-on olvad. 5 b) 17-Etiléndioxi-3~metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-11-on 5,13 g 17-etiléndioxi-llj(?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién 25 ml dimetilszulfoxid és 25 ml benzol elegyével készített oldatához ke-10 verés közben 3 ml piridint és 9,3 g N,N-diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakciókeveréket lehűtjük, és 1,5 ml diklórecetsavat adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 15 50 ml dietilétert és 4 g oxálsav 10 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük. A kapott szuszpenziót 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szüredéket bepároljuk és a kapott százraz maradékot metilénkloriddal és 20 10%-os vizes nátriumihidrogén'karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, 25 eluálószerkémt változó mennyiségű metanolt tartartalmazó kloroformot használva. Az 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A száraz maradékot hexán-dietiléter (1:1) elegyéből átkristályosít-30 juk. Az így kapott 17-etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-ll-on 122—123°-on olvad. c) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-9a-metilösztra-1,3,5(10)-trién~l 1-on 35 10,5 g 17-etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10) -trién-11-onnok 300 ml metiljodiddal készített oldatához jeges fürdőben, keverés közben, nitrogénatmoszférában 10 perc alatt 120 ml 1,1 mólos terc-butanolos kálium-terc.-butoxid-oldatot 40 adunk. Ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelikedni, és a reakciókeveréket további 18 órán át keverjük. Ezután 500 ml vízzel kirázzuk, és kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel 45 mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajos anyagot kapunk. Dietiléterből átkristályosítva 17-etiléndioxi-3--metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)~trién-ll-ont kapunk. Olvadáspontja 142—145°. 50 d) 17-etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién 534 mg 17-etiléndioxí-3-metoxi-9a-metíl-ösztra-l,3,5(10)-trién-ll-on, 1 g hidrazin-dihid-55 roklorid, 5 g hidrazinhidrát és 35 ml trietilénglikol keverékét 130°-ra melegítjük, és 2,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 1,8 g szilárd káliumhidroxidot adunk hozzá, és a hőmérsékletet 210°-ra emeljük. A reakció-60 keveréket 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben lassan hidrazin és víz elegye távozik. A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk. A csapadékot metilénkloridban oldjuk, és az 65 oldatot tnátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer 4