162862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-1-fenil-ciklohex-3-én-karbonsav-származékok előállítására

3 162862 4 A találmány szerinti I általános képletű ve^ gyületek körébe tartoznak az la általános képletű transz-2-amino-l-fenil-ciklohex-3^én-'karbonsav-származékok és az Ib általános képletű cisz-2-amino-fenil-ciklohex-3-én-karbonsavszármazékok, valamint az la és Ib általános képletű vegyületek izomer keverékei. A II általános képletű vegyületeknek II általános képletű vegyületekkel való a) eljárás szerinti reakciója adott esetben iners oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol, előnyösen 0 és 150 C°, főleg 50 és 150 C° közötti hőmérsékleten végezhető, és 1—10 órán át tart. A III általános képletű vegyületek előnyösen krotonaldehidből és egy IV általános képletű aminból — ebben a képeiéiben Rí és R2 a fenti jelentésűek — im situ állíthatók elő. Így például 1 vagy 2 mól krotonaldehidet 1 mól IV általános képletű aminnal iners oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol, vízlehasítószer, például vízmentes alkálifémkarbonát jelenlétében és adott esetben egy kinonkatalizátor, például fenantrénkinon hozzáadásával 0 és 30° között V2—3 óra hosszat reagáltatunk, majd a keletkezett III általános képletű vegyületet tartalmazó reakciókeverékhez 1 mól II általános képletű ve^gyületet adunk. A reakeiótenméket a szokásos módon tisztíthatjuk és elválaszthatjuk. A reakciótermék a cisz- és toansz-2-amino-l-fenil-ciklohex-3-én-karbonsavészter-szármaizékdk Ic általános képletű izomer keveréke, és kívánság esetén ismert módon szótválasztható az izomerekre. Az lg általános képletű vegyületeknek a b) eljárás szerinti debenzilezése If általános képletű vegyületek előállítására például egy katalizátor, előnyösen palládiumkatalizátor jelenlétében iners oldószerben, például jégecetben és előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson egyenértékű mennyiségű hidrogénnel végezhető. A találmány szerinti eljárással a benzilcsoport hidrogenolitikus lehasadása meglepő módon lényegesen gyorsabban zajlik le, mint a ciklohexéngyűrű kettőskötésének telítődése, úgyhogy a debenzilezett termék jó kitermeléssel keletkezik. Egyenértékű hidrogénmennyiség felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, és a katalizátort kiszűrjük. Az így kapott reakciókeverék feldolgozása és tisztítása ismert módszerekkel végez^ hető. A hidrogénezés során a szterikus konfiguráció megmarad, így egy szterilkusan tiszta lg általános képletű vegyületből szterikusan tiszta If általnos képletű vegyületet kapunk, az lg általános iképletű vegyületek izomer keverékéből pedig If általános képletű izomerkeveréket. Az Ic általános képletű vegyületek elszappanosítását előnyösen alkálifcusam, például egy alkálifémhidroxid, amilyen a káliumhidroxid, alkalmazásával és alkalmas oldószer, például víz, kevés szénatomos alkohol vagy víz és egy kevés szénatamos alkohol elegye hozzáadásával végezzük. A reakcióelegy hőmérséklete 80 és 150 C°, előnyösen 100 és 130 C° között lehet, és a reakció 1—20 óra hosszat tart. A kapott alkálifámsók ismert módon átalakíthatók szabad savakká. 5 Az I általános képletű vegyületek izo>merkeveréke például oly módon választható szét, hogy az izomerkeveréket megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk, és ebből az egyes izomereket frakcionált kristályosítással kiválasztjuk. 10 Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon szabad bázisokká alakíthatók át és fordítva. Az I általános képletű vegyületeknek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóiknak 15 csekély toxicitás mellett értékes farmakodinamikus sajátságaik vannak, és ezért gyógyszerekként használhatók; fájdalomcsillapító hatásúak, mint az kitűnik például egereknél „a forró lap" próbában és a fenilbenzokinon-szindróma gátlá-20 sából. Az alkalmazott adagok természetesen az anyag természetétől, a beadás módjától és a kezelt állapottól függően változnak. Általában kísérleti állatoknál kellő eredmény érhető el 30—100 mg/ 25 kg testsúly adagok alkalmazásával. Ez az adag szükség esetén 2—3 részletben vagy retard formában adható be. Nagyobb emlősállatoknál a napi adag 30—300 mg. Szájon át való beadásnál a részadagok szilárd vagy cseppfolyós hor-30 dozóanyagok mellett 10—150 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak. Gyógyászati célra az I általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik önmagukban vagy farmakológiailag 35 közömbös segédanyagokkal készült gyógyszerkészítmény formájában alkalmazhatók. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert eljárásokkal, illetve az itt leírt vagy ismert el-40 járásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak, de annak semmiféle korlátozását nem jelentik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és nem korri-45 gáltuk. 1. példa Bisz-[cisz-l-(3,4-d:imetoxifenil)~2-50 -diimetila:minociklohex-3-én-karbonisav-etilészter] -1,5-naf talmdiszulf onát 23,2 g frissen előállított 2-(3,4-dimetoxifenil)-akrilsav-etilészter és 11,3 g 1-dimetilaminobu-55 tadién-1,3 keverékét nitrogénatmoszferában 100. ml benzollal keverjük. A világossárga reakcióoldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 3 ízben összesen 200 ml 2 n sósavval extraháljuk, a kivonatot 2 n nát-60 riumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált olajat petroléterrel extraháljuk. A petroléteres kivonatot mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kevés etanolban oldjuk, és 35 g naftalindiszulfonsav-l,5-öt adunk 65 hozzá. A reakciókeveréket hűtőszekrényben 2