162850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-pirazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-on-vegyületek előállítására

162850 23 24 nyomásálló edényben 5 óra hosszat melegítjük 155—160 C° hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklórmetáriban oldjuk és az oldatot vizes n nátriumhidroxidoldattal élénken keverjük. A szerves oldószeres fázist azután elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott l,3-dimetil-4-benzoil-5-(metilamino)npirazol ciklohexánből történő átkristályosítás után 77—79 C°-on olvad. (2) 1,3-dimetil-4-benzoil-5-aminopirazol. 70 g brómbenzolból és 5,6 g lítiumból 400 ml éterben fenillítium-oldatot készítünk és ehhez részletekben hozzáadunk 25 g l,3-dimetil-4--ciano-5-aminopirazolt [e vegyület előállítására vonatkozólag vö. J. Org. Chem., 21,1250, (1956)]. A kapott elegyet 18 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben, lehűtjük, majd 150 ml telített vizes ammóniumkloridoldattal keverjük össze. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és 400 ml vizes n sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes kivonathoz 20 ml tömény sósavat adunk, az elegyet 10 percig 80—90 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 50%-os vizes nátriumhidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgos elegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 1,3-dimetil-4-ibenzoil-5-aminopirazolt kapunk, amely benzolból kristályosítva 147—150 C°-on olvad. (3) l,3-dimetil-4-i(o-klórbenzoi]> "- minopirazol. 40 g l,3-dimetü-4-(o-klórbenzoil}«á-klórpirazol és 120 ml 30%-os vizes ammóniumhidroxidoldat elegyét zárt nyomásálló edényben 5 óra hosszat melegítjük 155—160 C° hőmérsékleten, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot diklórmetán és híg vizes nátriumhidroxidoldat elegyével alaposan elkeverjük, majd a diklórmetános fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilárd maradékként l,3-dimetil-4-(o-klórbenzoil)-5-aminopirazolt kapunk, amely benzol és eiklohexán elegyéből kristályosítva 102—103 C°on olvad. (4) 1,3-dimetil-4^(o-f luorbenzoil)-5-aminopir azol. A (3) alatt leírt eljárással állítjuk elő 76 g 1,3-dimetil-4-(o-f luorbenzoil)-5-klórpir ázol 240 ml 28%-os vizes ammóniumhidroxidoldattal való reagáltatása útján; az etilacetát és petroléter elegyéből kristályosított termék 108—109 C°-on olvad. i(5) l-metil-S-etil^benzoil-S-aminapirazol. A (2) alatt leírt módszerrel állítjuk elő 15 g l-metil-3-etil-4-ciano-5-aminopirazol (e vegyület előállítására vonatkozólag vö. J. Med. Chem. 11, 79, (1968)] 70 g brómbenzolból és 5,6 g lítiumból 300 ml éterben előállított fenillítiumoldattal való reagáltatása útján; a kapott olajszerű termék további tisztítás nélkül használható fel. (6) l-etil-3-metil-4-(o-klórbenzoil)-5-aminopirazol. 5 A (3) alatt leírt eljárással állítjuk elő 57 g l-etil-3-metil-4-(o-klórbenzoil)-5-klórpirazol 180 ml 28%-os vizes ammóniumhidroxidoldattal való reagáltatása útján; az olajszerű alakiban kapott termék további tisztítás nélkül felhasználható,. 10 (7) l-metil-3-etil-4-(o^klórbenzoil)-5-aminopirazol. A (3) alatt leírt eljárással állítjuk elő 60 g l-metil-3-etil-4-(o-<klórbenzoil)-5-klórpirazol 180 15 ml 28%-os vizes ammóniumhidroxidoldattal való reagáltatása útján; az így kapott vegyület 118— 121 C°-on olvad. (8) l-metil-3^propil-4-(o-klórbenzoil)-5-(metil-20 amino)-pirazol. 60 g l-metil-3-propil-4-(o-klorbenzail)-5-Morpirazol 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatán keresztül 3 óra hosszat metilamin-gázt buborékoltatunk 150—160 C° hőmérsékleten. 25 A kapott elegyet azután lehűtjük és egyenlő térfogatú híg vizes nátriumhidroxidoldattal hígítjuk, majd az így bázisossá tett elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük, szárítjuk és bepároljufc; olajszerű mara-30 dékként l-metil-3-propil-4-(o-klórbenzoil)-5-(metilamino)-pirazolt kapunk, amely 0,2 mm Hgoszlop nyomáson 150—152 C°-on forr. (9) l-j

metil-3-izopropil-4-^(o^klórbenzoil)-5-amino-pirazol. 35 A (3) alatt leírt eljárás szerint állítjuk elő 50 g l-metil-3-izöpropil-4-(o-klórbenzoil)-5-klórpirazol 150 ml 28%-os vizes ammóniumhidroxidoldattal való reagáltatása útján; a kapott termék 0,15 mm Hg-oszlop nyomáson 163—185 C°-40 on forr. (10) 1 -etil-3-metil-4-(o-f luor/benzoil)-5-aminopirazol. A (3) alatt leírt eljárás szerint állítjuk elő 45 80 g l-etil-3-metil-4^(o-tfluorbenzoil)~5-klórpirazol 240 ml 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal való reagáltatása útján; az olajszerű alakban kapott termék további tisztítás nélkül felhasználható. 50 (11) 1,3-dimetil-4-(o-f luorbenzoil)-5-(metilamino)-pirazol. 27 g vízmentes alumíniumkloridot 200 ml szim-tetraklóretánban szuszpendálunk és e 55 szuszpenzióhoz hűtés és keverés közben először 31 g o-fluorbenzoilkloridot, majd 11 g 5-amino-1,3-dimetilpirazolt [e vegyület előállítására vonatkozólag vö. J. Am. Chem. Soc. 81, 2461 (1959)] adunk és az így kapott elegyet keverés 60 közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után egyenlő térfogatú hideg híg sósavval elegyítjük a reakcióelegyet, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és 100 ml telített vizes nátriumhidro-65 génkarbonátoldattal élénken keverjük. A szer-12