162850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-pirazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-on-vegyületek előállítására

162850 25 26 ves oldószeres fázist ismét elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk; szilárd maradékként 1,3-dimetil-4-(o-fluorbenzoil)-5-i(o-ifluorbenzamido)-pirazolt kapunk, amely etanolból átkristályosítva 143—145 C°-on olvad. 3,0 g ásványolajos 50'9/o-os nátriumhidrid-diszperziót 100 ml N,N-dimetilformamidban szuszpendálunk és e szuszpenzióihoz 10 C° hőmérsékleten, részletekben 18 g l,3-dimetil-4-(o-fluorbenzoil)-5^(o-fluorbenzamido)-pirazolt adunk. A kapott oldatot 10 C° hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 14 g metiljodidot adunk hozzá és az elegyet 20—25 C° hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, azután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilárd maradékként 1.3--dimetil-4-i(o-fluorbenzoil)-5-(N-metil-o-fluorbenzamido)-pirazolt kapunk, amely etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva 115—118 C°-on olvad. 37 g fenti termék és 200 ml 48%-os brómhidrogénsavoldat elegyét keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és vizes 3 n nátriumhidroxidoldat elegyével alaposan összekeverjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként l,3-dimetil-4-(o-fluorbenzoil)-5-i(metilamino)-pirazolt kapunk, amely további tisztítás nélkül használható fel kiindulóanyagként. (12) l-nietil-3-klór-4-benzoil-5-aminopirazol. 22,6 g l-metil-3-hidroxi-5-<aminopirazol (e vegyület előállítására vonatkozólag vö. J. Am. Chem. Soc. 71, 986, 1949), 48 g benzoesav és 400 g polifoszforsav elegyét keverés közben 2 óra hosszat 120—130 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és keverés közben beleuntjuk' 1,5 liter jeges vízbe. A szilárd csapadékként kiváló l-metil-3-hidroxi-4-ibenzoil-5-benzamido-pirazolt elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk; 95%-os etanolból történő átkristályosítás után a termék 198—200 C°-on olvad. 32 g fenti terméket szobahőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 75 ml foszforoxikloridhoz, majd az elegyet keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután lehűtjük és keverés közben 600 g zúzott jégre öntjük. A szilárd csapadékként kiváló 1--metil-3-klór-4-benzoil-5-benzamido-pirazolt elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk; az így kapott termék kloroform és petroléter elegyéből átkristályosítva 193—495 C°-on olvad. 16 g fenti termék, 120 ml jégecet és 60 ml 48%-os brómhidrogénsav elegyét keverés közben 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldat nagy feleslegével keverjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Szilárd maradékként l-metil-3--klór-4-benzoil-5-aminopirazolt kapunk, amely kloroform • és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 16Ü—162 C°-on olvad. 5 (13) l-metil-3-etil-4-(o-fluorbenzoil)-5-aminopirazol. Ezt a vegyületet a fenti (lil) bekezdésben leírt általános módszerrel állítjuk elő, de az ott 10 említett metilezési reakciólépés alkalmazása nélkül. Először 25 g l-metil-3-etil-5-aminopirazolt (előállítására vonatkozólag vö. 863 060 számú angol szabadalmi leírás, 1961. márc. 15.) 75 g o-fluorbenzoilkloriddal és 65 g alumíniumklo-15 riddal reagáltatunk 275 ml szim-tetraklóretánban, majd a közbenső termékként kapott 38 g l^metil-3-etil-4-(o-fluorbenzoil)-5-(o-fluorbenzamido)-pirazolt 150 ml 48%-os brómhidrogénsav val reagáltatjuk 75 ml jégecetben. Az így 20 kapott l-metil-3-etil-4-(o^fluorbenzoil)-5-aminopirazol etilacetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 103—105 C°-on olvad. 25 E. 4-aroil-5-(2-ftálimido-acetamido)-pirazolok (1) 1,3-dimetil-4-benzoil-5-(N-metil-2-f tálimido^acetamido)-pirazol. 11 g l,3-dimetil-4-benzoil-5-(metilamino)-pira-30 zol 100 ml etilacetáttal készített oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és eközben 11 g ftálimidoacetilklorid 50 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet még 1 óra hosszat ke-35 verjük és forraljuk visszafolyatás közben, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot először n sósavoldattal, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, végül vízzel 40 mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilárd maradékként 1,3-dirnetil-4-benzoil-5-4(N-metil-2-f tálimido-acetamido)-pirazolt kapunk, amely etilacetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 176—179 C°-on olvad. 45 (2) 1,3-dimetil-4-benzoil-5-(2-f tálimido^acetamido)-pirazol. Ezt a vegyületet az (1) alatt leírthoz hasonló módon állítjuk elő 11 g l,3-dimetil-4-benzoil-5-50 -aminopirazol 11 g ftálimidoacetilkloriddal 300 ml etilacetátban történő reakciója útján. A kapott termék éterből átkristályosítva 191—193 C°-on olvad. 55 (3) l,3-dimetil-4-(o-fluorbenzoil)-5-(N-metil-2--ftálimido-acetamido)j

pirazol. Ezt a vegyületet az (1) alatt leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5,0 g l,3-dimetü-4-(o-fluorbenzoil)-5-(metilamino)-pirazol 4,8 g ftálimido-60 acetilkloriddal 95 ml etilacetátban történő reagáltatása útján; a 95%-os etanolból átkristályosított tennék 218—220 C°-on olvad. (4) l"metil-3-etil-4-(o-klórbenzoil)-5-(2-ftálimi-65 doHacetamido)-pirazol. 13