162823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok előállítására
162823 2. táblázat Álla- Oldat Csille-mozgás Hatóanyag tok koncentrációja átlagos száma % tartama NaCl 10 0,5 . 23 perc Üj hatóanyag 10 0,005 23 perc Naf azolin HCl 7 0,1 11 perc vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, az oldózert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a reagálatlan 2-etil-ibenzoi[b]furánt nagy vákuumban eltávolítjuk. 345 g (88,6%) nyers 2-5 -etil-3-klórmetil-benza[b]f uránt 'kapunk; fp.: 92—99 C°/0,4 Hgmm (enyhe bomlás közben). Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyülefeket: A patkányokon, orális adagolás esetén végzett akut toxicitási vizsgálatok szerint a legkedvezőbb hatású vegyület^ azaz a 2-[(2-etil-benzo{b]furan-3-il)-metil]-JMmidazolin-hidroklorid LDso^értéke 7,0 mg/kg, azaz az optimálás érszűkítő hatás eléréséhez szükséges koncentrációnál legalább százszor nagyobb érték. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet (előnyösen azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit) és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit) és gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak. A hordozóanyag a gyógyszergyártásban általánosan használatos hígítószer vagy excipiens, pl. desztillált víz, nátriumklorid, benzetóniumklorid, [p-(l,l,3,3-tetrametiTbutil)-í/?-fenoxd-etoxietil-dimetiljbenzilamimóniumkloridból álló fertőtlenítőszer] káliumfoszfát, dinátriumfoszfát-dihidrát vagy káliumklorid lehet. A kompozíciókat az adagolási módnak megfelelő (pl. intranazális adagolásra alkalmas) ké^ szítményekké alakíthatjuk. Klinikai használatra a kompozíciókat előnyösen az adagolási módnak megfelelő dózisegységek, pl. intranazális adagolásra alkalmas oldatok formájában készítjük ki. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 2-{<2-Etil-benza[b]fuFan-3-iló-metil]-/12 -imidazolin-hidroklorid (a) 2-Etil-3-klórmetil-benzo[b]furán Keverővel, bemerülő hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt háromnyakú lombikba 100 g (1,1 mól) trioxánt és 1,5 later tömény sósavoldatot mérünk be. A komponensekete rélyes keverés közben emuigeáljuk, és az emulzióba 25—30 C-on 292 g (2 mól) 2-etil-benza[b]furánt csepegtetünk. Az adagolás kb. 45 percet vesz igénybe. Ezután az elegyet további 3,5 órán át erélyesen keverjük. A lombik tartalmát háromliteres választótölcsérbe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer összesen 600 ml petroléterrel (forrásponttartomány: 30—60 C°) extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel kétszer-háromszor mossuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk. A szerves oldatot 10 15 2-n-propil-3Hklórmetil-benzo, [b]furán, fp.: 90—98 C°/0,15 Hgmm, 2-izopropil-3-klórmetil-benzoi[b]furán, fp.: 97—102 C°/0,5 Hgmm, 2-n-butil-3-klórmetil-benzo[b]furán, fp.: 104—124 C°/0,25 Hgmm. (b) 2-Etil-3-cianometil^benzo[b] furán [i(III) általános képlet keretébe tartozó vegyület]: 20 Keverővel, csepegtető tölcsérrel és bemerülő hőmérővel felszerelt háromnyakú, háromliteres lombikba 115 g (1,77 mól) káliumcianid-port, 8 g káliumjodidot és 300 ml dimetilformamidot mérünk be. A szuszpenzióhoz keverés közben 25 344,2 g (1,77 ,mól) nyers 2-etil-34dórmetil-benzo[b]furánt adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 50 C° maradjon. Az elegyet a beadagolás után 18 órán át 20 C°-on keverjük, majd 1,5 liter jeges vizet adunk hoz-30 zá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3X250 ml benzollal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárol-35 ju'k. A maradékot frakcionált desztillációval tisztítjuk. 201,9 g (61,6%) 2-etil-3-cianometil-benzo[b]furánt kapunk; fp.: 108—110 C°/0,1 Hgmm. A megszilárdult termék kb. 30 C°-on olvad. 40 Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-n-propil-3-cianometil-benzo[b] furán, 45 fp.: 123—130 C°/0,2 Hgmm, 2-izopropil-3-cianametil-benzo[b] furán, fp.: 104—107 C70,2 Hgmm, 2-n-butil-3-oianometil-benzoi[b]furán, fp.: 135—148 C°/0,5 Hgmm. 50 (c) (2-Etil-benzo(ib] furan-3-il)-iminoecetsav-etilészter-hidroklorid [(II) általános képletű keretébe tartozó vegyület]: 65 Keverővel, bemerülő hőmérővel és gázbevezető csővel felszerelt, háromnyakú, kétliteres lombikba 203,5 g (1,1 mól) 2-etil-3-cianometil-benzo[b]furánt, 102 ml absz. etanolt és 420 ml vízmentes étert mérünk be. Az oldatot —15 C°-60 ra hűtjük, és az oldatba keverés közben, 6 órán száraz sósavgázt vezetünk. Ezalatt a reakcióelegy hőmérsékletét —5 C°-on tartjuk. Az elegyhez további 420 ml étert adunk, és 12 órán át 20 C°-on állni hagyjuk! Ákivált(2-etil-benzo[b]-65 furán-3-il)-iminoecetsav-etilészter-hidrokloridot 3
