162822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav- és cafaloszporánsavszármazékok előállítására
162822 33 34 A 3: példában leírt módon 3-metü-izoxazol-5--il-acetilkloridot (készült 4,5 mmól 3-metil-izoxazol-5-il-ecetsavból és tionikloiridból) 7-aminocefalaszporánsav-N,0-tósz-trimetilsziililészterrel [készült 1,224 mg (4,5 mmól) 7-aminoicefalosporánsavból] reagáltatunk. A reakciókeveréket feldolgozva 790 mg (44%) halványsárga terméket kapunk. Tisztasága vékoinyrétegkromatogramja, infravörös spektruma és NMR spektruma szerint 70%. A termék PMR spektrumának adatai (oldószer deuterdkloroform és hexadeuterodimetilszulfoxid elegye kevés nehézvízzel, 60 Mc, öértékek ppm-^ben, belső standard tetrametilszilán): izoxazolil C4—H 6,12 =C7 —H , 5,75 és 5,66 (J«4,5 c/s, 1 proton) =E Ce—ED 5,05 és 4,97 (J«4,5 c/ls, 1 proton) I —CH2—CO 3,78 (2 proton) I —O—CH2 5,22-^4,68 (J«Ä13 c/s, 2 proton) I —S—CH2 3,80-*3,15 (J«18 c/s, 2 proton) —CO—CK-s 2,07 izoxazolil—CH3 2,25 A termék infravörös spektrumának adatai (KBr, értékek cm_1 «ben): ~3280 1780 1750 1670 1230 —OH \ C=0 ^-laktam C=0 észter / \ C=0 amid / I I —C—O—C—észter 1380 és 1420 izoxazol-gyűrű abszorpciók 23. példa: 6-/cw(N-Fenil)-karbamoil-([3-(2,6-diklór)-fen!iL -i£oxazol-5-il]-acetamido^penidUánsava,s nátrium 1,0 g (2,9 mmól) N-fenil-3^(2,6^ddklór)-fenil•4zoxazol-5-il-aoetamidnak 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük —70°ra, és belecsepegtetjük 2,9 mmól n^butillítiumnak 5 ml n-hexán-tetrahidrofurán eleggyel készült előhűtött oldatát, majd 0,44 ml (2,9 mmól) N,N,N',N'-tetrametiletiléndiamint, ós végül 2,9 mmól n-butillítiumnak 5 ml n-hexán-tetrahidrofurán eleggyel készült oldatát. A reakciókeverérket még 1 óra hosszat —70°-on keverjük, majd 5 —70c -on hozzácsepegtetjük 0,91 g (2,9 mmól) 6-dzocianátopei nicillánsav-'trimetilszililészter,nek 5 ml vízmentes toluollal készült oldatát. Ezután a reakciókeverék hőmérsékletét —<50°Hra hagyjuk emelkedni, és ezen a hőmérsékleten 10 még 30 parcig keverjük. Ezután a reakciókeveréket és híg sósavat egyidejűen hozzáadunk 30 ml víznek és 30 ml dietiléternek 0°-ra hűtött élénken kevert keverékéhez. A hozzáadást úgy szabályozzuk, hogy a közömbösítés kőiben a 15 pH mintegy 7,5 értéken maradjon. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget tisztítás céljából egyszer 30 ml dietiléterrel és egyszer 30 ml etálaoetáttal extraháljuk. A vizes réteget és az egyesített szerves rétegeiét kéntartalmú vegyü-20 letek kimutatására vékonyrétegen kromatogra^ faljuk, eluensként 98 : 2 arányú dietiléter-hangyasav elegyet használva. A kéntartalmú vegyületéktől mentes egyesített szerves réteget kiontjuk. A vizes réteg kromatogramján négy 25 jól határolt folt van, három kisebb és egy nagyobb. A kisebb foltok bomlástermékeknek, N.N'-dipenicillanil-karbamidnak és n-butilkärbonamidopenicillánsavnak tulajdoníthatók. Az utóbbi két folt Rf-értékei egyenlőknek bizo-30 nyúlnak a valódi penicillinek Rf-értékei vei. A kromatogram negyedik, fő foltjának megfelelő vegyület elválasztására a vizes réteget 4,9 és 3,6 pH-nál 30 ml dietiléterrel extraháljuk, és így kivonjuk a kívánt vegyületet a vizep réteg-35 bői A maradékot és a harmadik vegyület, feltételezhetően n-butilpehieillin, egy részét 3,3 pH-nál végzett 2 :1 arányú dietiléter-etilacetát eleggyel való extrakcióval távolítjuk el. A melléktermék eltávolítására ezt a réteget 4,6 pH^ra 40 beállított jeges vízzel mossuk, és így egy harmadik csaknem víztiszta kivonatot és több mosófolyadékot kapunk, amelyek még mindig jelentős mennyiséget tartalmaznak a kívánt termékből. A negyedik kivonatot az egyesített 45 mosófolyadékoknak 6,0 pH-nál etilacetáttal való extrahálásával kapjuk. A négy kivonatot egyesítjük, jeges vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kívánt termék tömény etilacetá-50 tos oldatához hozzáadjuk nátrium-ict-etilkaprot. nátnak etilacetáttal készült oldatát. Ebből az oldatból vízmentes dietiléterrel kicsapjuk a penicillin nátriumsóját. A csapadékot szűrőre viszszük, dietiléterrel mossuk, és állandó súlyig 55 szárítjuk. Az így kapóit 580 mg terméket vékonyrétegkromatogramja, infravörös spektruma és PMR spektruma alapján vizsgáljuk. Ezek igazolják a feltételezett szerkezetet, és mutatják, hogy a termék némi nátrium-co-etilkapro-60 nátot és kevés bomlásterméket tartalmaz. A termék és a kiindulási anyag infravörös spektrumának adatai (oldószer kloroform, kon-65 centráció 10 mg/ml, értékek cm-1 -ben): 17
