162822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav- és cafaloszporánsavszármazékok előállítására
162822 29 30 166 mg (0,67 mmol) 3-(4-nitro)-fenil-izoxazol-5-il-ecetsavat, 210 mg (0,67 mmol) 6-izocianátöpenicillánsav-trimetilszililésztert és nyomnyi mennyiségű N-izopropilbenzimidazolt szokásos módon reagáltatunk. Oldószerként 5 ml benzonitrilt használunk. Szobahőmérsékleten való keverés közben a reakció 5 óra alatt lezajlik. A reakciókeveréket 25 ml víz, 20 ml dietiléter és 25 ml etilacetát élénken kevert jéghideg keverékébe öntjük, majd a 3 pH-jú savas keveréket híg nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk 7 pH-ra, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget kiontjuk, és a vizes réteget 40 ml 1 : 1 arányú éter-etilacetát eleggyel extrahálva tisztítjuk. 30 ml 1:1 arányú éter-etilacetát elegyet adunk a vizes réteghez, és a pH-t 3,5-re beállítjuk. A rétegéket elválasztjuk, és a vizes réteget ismét extraháljuk 50 ml ugyanolyan oldószereleggyel. Az egyesített szerves rétegeket 2 ízben kevés jeges vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűredéket vákuumban teljesen bepároljuk. A visszamaradt sárgás olajat vízmentes dietiléterrel digeráljuk. A részben kristályos szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, majd is-10 15 20 25 metélten éterrel keverjük. Vákuumban megszárítva 73 mg végső színtelen terméket kapunk. Vékonyrétegkromatogramja és PMR spektruma szerint a cím szerinti penicillánsav mólonként 5—6 mól vizet tartalmaz, továbbá csekély mennyiségű dietilétert, egyébként azonban ttszita. Az egyesített éteres szűredéket és mosófolyadékokat teljesen bepároljuk. A maradékot 3 ml 1:1 arányú vízmentes éter-etilacetát elegyben oldjuk, majd hidegen hozzáadunk híg éteres nátrium-a-etilkapronát oldatot. A cím szerinti nátriumsót szűréssel elválasztjuk, és vízmentes éterrel többször mossuk. Szárítás után a termék súlya 134 mg. A terméket a szokásos módon vizsgáljuk. Eltekintve a tapadó víztől, (sokkal kevesebb, mint a szabad penicillánsav esetében), a nátriumsó tisztasága becslés szerint 80—85%, mert mintegy 5% bomlásterméket és 10—15% nátrium^a-etilkapronátot tartalmaz. A termék (sav) PMR spektrumának adatai (oldószer 6 : 1 arányú hexadeuterodimetilszulfoxid-nehézvíz elegy, 60 Mc, ó-értékek ppm-ben. belső standard 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát): C6H4 i izoxazolil—C4—H I I I —€5—H és — C6 —H I I 7,95 8,4 (AA'BB' hasadás, 4 proton) 6,94 (1 proton) 5,5 (kissé szélesebb szinglett, 2 proton) —C2 —H 4,15 (1 proton) a—CU2 \ Cs=(CH3 ) 2 4,0 (kissé szélesebb szinglett, 2 proton) 1,63 és 1,52 (6 proton) A termék (nátriumsó) infravörös spektrumának adatai (KBr, értékek cm_1 -ben): —3380 1770 1675 1600 NH C=0 ^-laktam (élénk) / \ •. C=0 amid (erős) / \ / leg C=C aromás (nagyon erős) 1525 —NOj és valószínűleg NH. (nagyon erős) 1400—1460 izoxazol-gyűrű abszorpciók 1355 —N02 (erős) I —858 —C—N02 és aromás szubsztitúció I (közepes) 20. példa: 45 6-/a-Karbamil-i[3-(2,6-diklór)-fenil-izoxazol-5--41]-acetamido/-penicillánsav 50 C==0 karboxilátion és valószínű- 55 60 65 1,0 g (3,7 mmól) 3-(2,6-diklór)~fenÜ-izoxazol-5-il-aeetamidnak 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült —70°-ra hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 3,7 mmól n-butillítiumnak hexánnal készült oldatát. Eközben a reakcióhőmérsékletet —60° alatt tartjuk. — 70°-on való néhány perces keverés után hozzácsepegtétünk 0,47 ml (mintegy 3,7 mmól) frissen desztillált trdmetilklórszilánt. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a hőmérsékletet —30°-ra hagyjuk emelkedni. Ezt a műveletet, egy egyenérték n-butillítium, majd egy egyenérték trimetilklórszilán hozzáadását, ugyanúgy megismételjük. A most in situ előállított, oldószerként 15 ml tetrahidrofuránt és mintegy 3,5 ml hexánt tartalmozó N,N^bisz-trimetilszilil-származék (kiindulási anyag) oldathoz 0,56 ml (3,7 mmól) NjN.N'.N'-tetrametiletiléndiamint adunk. Az is-15
