162822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav- és cafaloszporánsavszármazékok előállítására

162822 27 28 17. példa: 6-/a-(p-Nitro)-benziloxikarbonilamino-[3-(2,6--diklór)-f enil-izoxazol-5-il]-acetamido/-penicillánsav 2,3 g (5 mmol) l-(p-nitro)-benziloxikarbonilamino-l-[3-(2,6-diklór)-fenil-izoxazol-5-il]-ecetsavat, 1,57 g (5 mmól) 6-izocianátopenicillánsav-trimetilszililésztert és 0,1 ml N-vinilimidazolt katalizátorként feloldunk 50 ml vízmentes diklórmetánban. Szobahőmérsékleten nitfögénaímoszférában való 3 órai keverés után az átalakulás teljes. A vékonyrétegkromatogram szerint az izocianát 70%-ban átalakul a kívánt termékké. A reakcióterméket 0°-ra hűtjük, és hozzáadunk néhány ml hideg acetont,.amely elég vizet tartalmaz a szililésztér hídrolizálásá^ hoz. Ezután á reakciókeveréket vákuumban hidegen teljesen bepároljuk. A maradékot feloldjuk 75 ml 1:1 arányú hideg dietiléter-etilacetát elegyben. Minthogy ezt a terméket a 18. példában kiindulási anyagként való alkalmazásra szánjuk, az elkülönítésnek nem célja a termék tiszta állapotában való kinyerése, hanem minél több cím szerinti termék elkülönítésére törekedtünk. Ezért az oldatot 70 ml 7 pH-ra pufferolt jeges vízzel keverjük, majd megsavanyítjuk 5,8 pH-ra- és választótölcsérbe juttatjuk. A vizes réteget leengedjük, és kiontjuk, mert az N,N'-dipenicillánsav-karbamid mellékterméket tartalmazza, és csak nyomokban a cím szerinti terméket. Ezután a szerves réteget 2 ízben kissé savas, jeges vízzel, és 1 ízben kevés semleges vízzel mossuk. Az ily módon a karbamidtól és a katalizátortól teljesen mentesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és hidegen teljesen bepároljuk. A maradékot vákuumban állandó súlyig szárítjuk. Így 3,4 g kissé sárgás, túlnyomórészt kristályos terméket kapunk. A nyerstermék vékonyrétegkromatogram ja szerint a cím szerinti penicillint a kiindulási védett aminosavat tartalmazza 2 :1 arányban. Ezt igazolja a PMR spektrum is, amelyből etilacetát és csekély mennyiségű víz jelenléte is kitűnik. A nyerstermék számított cím, szerinti penicillin tartalma 2,2—2,4 g. 18. példa: 6-/a-Amino-[3-(2,6-diklór)-fenil4zoxazol-5-il]-acetamido/-penicülánsav 3,0 g 17. példa szerinti nyersterméket, amely mintegy 2 g 6-/a-(p-nitro)-benziloxikarbonilamino-[3-(2,6-diklór)-fenil~izoxazol-5-il]-acetamidoZ-penicillánsavat tartalmaz, feloldunk 100 ml etilacetátban, és az oldatot 25 ml vízzel keverjük. Híg nátriumhidroxid oldat hozzáadásával a pH-t beállítjuk 7,0-ra. 1,5 g 10% palládiumot tartalmazó palládiumszén hozzáadása után folyamatosan hidrogént butoorékoltatunk át az oldaton. A vékonyrétegkromatogramból megállapítható, hogy a redukció szobahőmérsékleten 135 perc keverés után teljes, 10 percig nitrogént bocsátunk át a reakciókeveréken, majd jeges vizet adunk hozzá, és a pH-t beállítjuk 4,7 értékre. A reakciókeveréket választó-5 tölcsérben szétválasztjuk egy víztiszta, etilacetátos rétegre, vizes rétegre és köztük levő emulzióra. A vizes réteget leengedjük, és félretesszük. Az emulziós réteget centrifugáljuk, és az elvált rétegeket egyesítjük az első etilacetá-10 tos kivonattal. A vizes rétegeket is egyesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteget kiontjuk. Az etilacetátos kivonatokból a visszamaradt katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A színes szűredéket vákuumban 0°-on 25 ml-re bepároljuk. 100 ml jeges vizet adunk hozzá, és a pH-ját beállítjuk 7,0 értékre. A rétegeket szétválasztjuk, és a színes szerves réteget kiontjuk. A cím szerinti vegyület vizes oldatát 1 :1 arányú etilacetát-dietiléter eleggyel kétszer extrahálva tisztítjuk. Az így kapott csaknem színtelen vizes oldatot megsavanyítjuk 4,7 pH-ra, és fölös mennyiségű etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes réteget kiontjuk, és az egyesített etilacetátos rétegeket kevés jeges víz-25 zel kétszer mossuk. A kivonat vékonyrétegkromatogramján egy hosszúkás (a vegyület D,L-keverék) kén és pozitív ninihidrin folt látható. A kivonat teljes bepárlása után 650 mg kissé színezett termék marad vissza. A terméket infravörös és PMR spektruma alapján vizsgálva kitűnik, hogy a cím szerinti terméket és etilacetátot 1 :1 mólarányban tartalmazó keverék, és feltételezhetően szennyezve van egy kevés 3-(2,6-diklór)-fenil-izoxazol-származékkal. 15 20 30 35 50 60 65 A termék infravörös sepktrumának adatai (KBr, értékek cm-1

): 40 3300 2600 45 1780 1730 NH / —OH karboxil \ C=0 ^-laktam 1705 C=0 etitecetát / \ G—O karboxil 1690 C=0 amid 55 ' / 1390 és 1440 izoxazol gyűrű abszorpciók I 785 —C—Cl 19. példa: 6-/i[3-(4-Nilro)-fenil-izoxazol-5-il]-acetamido/-penicillánsavas nátrium 14