162822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav- és cafaloszporánsavszármazékok előállítására
162822 23 a PMR spektrum igazolja. A PMR spektruma és a vékonyrétegkromatogramja szerint a végső termék csak igen kevés acetonnal és kevés N,N'-didezacetoxicefaloszporánsav-karbamidsóval van szennyezve. 24 A termék PMR spektrumának adatai (oldószer 2 : 1 arányú hexadeuterodimetilszulfoxid-nehézvíz keverék, 60 Mc, <5-értékek ppm-ben, belső standard 2,2-dimetilj szilapentán-5-szulfonát): C6H2 / I ! —C7 —H és —C 6 —H 6,97 (kissé szélesebb szinglett, 2 proton) 5,63, 5,46, 4,97 és 4,90 (AB-kvartett, J«í4,5 c/s, 2 proton) —CH—CO I —S—CH2 P-CH3 (o-CH3 ) 2 [ —G3—CH3 I [ izoxazol^-Cí—CH3 3,86 (szélesebb szinglett, 2 proton) ~3,7-> 2,9 (AB-kvartett, JAÍ17,5±1 C/S, 2 proton) 2,29 (3 proton) 1,98 (szinglett) 1,94 (szinglett) 9 proton 1,71 (3 proton) 14. példa: 6-/[3-(2,6-Diklór)-fenil-4-karbamilizoxazol-5>-il]-acetamido/-penicillánsav 600 mg (2 mmól) 3-(2,6-diklór)-fenil-4-karbamil-izoxazol-5-il-ecetsavat és 630 mg (2 mmól) 6-izocianátopenieillánsav-trimetilszililésztert feloldunk 15 ml vízmentes benzonitril és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében, és azonnal hozzáadunk 0,02 ml N-metilimidazolt. Szobahőmérsékleten való 3 órai keverés után a széndioxidfejlődés erősen csökken. A reakciókeverék vékonyrétegkromatogramja szerint az izocianát nagy része átalakult. A reakciókeveréket hozzáöntjük 30 ml víz, 20 ml dietiléter és 20 ml etilacetát élénken kevert jéghideg keverékéhez. A pH-t híg nátriumhidroxid oldattal beállítjuk 8,5-re. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk. A szerves rétegeket kiontjuk, és a vizes réteget 3,0 pH-nál 1 :1 arányú dietiléter-etilacetát eleggyel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat jeges vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A kapott halványsárga terméket infravörös és PMR spektrografálással vizsgáljuk. Az 1,1 g termék a cím szerinti penicillint, továbbá kevés N,N'~dipenicillánsav-karbamidsót és kiindulási karbonsavat tartalmaz. Tisztább minta előállítására a nyersterméket ismételten extraháljuk hideg, vízmentes dietiléterrel, amelyben a karbamid rosszul oldódik. Az éteres kivonatot 7 pH-ra pufferolt jéghideg vízzel keverjük, A kiindulási karbonsav zömét eltávolítjuk a vizes rétegből 4,5 pH-nál. Végül a vizes réteget sok dietiléter és ke^ vés, de fokozatosan növekvő mennyiségű etilacetát elegyekkel 4,5 és 3,5 pH között többször extraháljuk. A kiindulási karbonsavtól, karb-25 amidtói és bomlástermékektől mentes kivonatokat egyesítjük, és a szokásos kezelés után vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen száraz terméket állandó súlyig (350 mg) szárítjuk. 30 Vékonyrétegkromatogramja, infravörös spektruma és PMR spektruma szerint a végső termék tiszta, csupán kevés visszamaradt etilacetátot és dietilétert tartalmaz. A dimerizálódás miatt bonyolult infravörös spektrum (KBr) szé-35 les intenzív tartományt mutat 3000 és 3600 cm-1 között a két amidcsoport NH abszorpciójának tulajdonítható 3450, 3350 és 3200 cm"1 csúcsokkal, karboxil—OH abszorpciót 2550 cm"1 nél, széles, igen intenzív karbonilabszorpciős 40 tartományt csúcsokkal ±1790, ±1725, ±1695 és ±1655 cm_1 -nél, amelyek /?-laktámnak, a karboxilcsoportnak, a -^CO-NH csoportnak és ' " I —CO-NH-2 csoportnak tulajdoníthatók. 45 15. példa: 6-/[3-(2,6-Diklór)-fenil-4-cianoizoxazol-5-il]-50 -acetamido/-penicillánsavas nátrium 297 mg (1 mmól) 3-(2,6-diklór)-fenil-4-ciano-izoxazol-5-il-ecetsava't, 314 mg (1 mmól) 6-izocianátopeniciHánsav-trimetilszililésztert és 55 nyoimnyi N-izopropilbenzimidazolt feloldunk 5 ml vízmentes diklórmetánban. A vékonyrétegkromatogram szerint az izocianát nagyrészt átalakul szobahőmérsékleten 3 óra alatt. A reakcióterméket a onár leírt módon kezeljük. Az 60 elválasztás során a penicillin vizes oldatát tisztítás céljából 7,0 és 4,5 pH-nál dietiléterrel extraháljuk, majd a penicillint az oldatból 3,3 pH-nál dietiléterrel kivonjuk. Az éteres kivonatot Jeges vízzel mossuk, víz-65 mentes maginéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, 12
