162822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav- és cafaloszporánsavszármazékok előállítására

3 162822 4 2,4-dinitrofenilészterrel, p-nitrofenilészterrel vagy N-hidroxi-szukcintaiidészterrel) vagy egy primer aminocsoport acilezésére alkalmas reakcióképes funkciós származékával reagáltatjuk. Ilyen származékok például a megfelelő karbonsavkloridok, 4>romidok, -anhidridek, beleértve az erős savakkal alkotott vegyes anhidrideket, például szénsav, alkil- és arilszulfonsavak, és szterikusan ákadályozottabb savak, mint a difenilecetsav kevés szénatomos alifás monoészterei. Ügy is eljárhatunk, hogy magát a szabad savat kapcsoljuk karbodiimid vízelvonószer alkalmazásával a 6-aminopenicillánsawal vagy 7-aminocefaloszporánsawal. A módszerek, amelyek szerint ezekkel a reakciókkal penicillint vagy cefaloszporint lehet előállítani, és a terméket el:

lehet különíteni, jól ismertek, és le vannak írva a 932 644, 957 570, 959 054, 952 519, 932 530, 9&7 108 és 967 890 számú Nagy-Britanniai szabadalmi leírásokban. A találmány szerinti eljárással készült észterek, sók vagy amidok ismert módon átalakíthatók a megfelelő penicillán- vagy cefaloszporánsavakká; például ha kiindulási anyagként a IV képletű vagy V általános képletű, vegyület egyik szililészterét, például valamely trialküszililésztert alkalmazzuk, akkor az észtercsoport könnyen hidrolizálható, és így a megfelelő I általános képletű savhoz jutunk. Egy további találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy A—COOH általános képletű savat — ebben a képletben A VII általános képletű csoportot jelent (ez utóbbi képletben R, R1 és R2

a fenti jelentésűek) —, amelynek az A csoportban kellően védett reakcióképes csoportjai vannak — egy 0=C=N—'Q általános képletű 6-izocianátopenicillánsawal vagy 7-izocianáto-(dezacetoxi)-cefaloszpo-ránsavval reagáltatunk, — mely általános képletben Q jelentése a fenti — amelyben a karboxilcsoportot, és ha jelen van, a hidroxilcsoportot (vagyis ha a III általános képletben X hidroxilcsoportot képvisel), a fent megadott jelentésű védő atomok vagy csoportok kötik le. Előnyös, ha a karboxilcsoportot és az esetleg jelenlevő hidroxilcsoportot a 6-izocianátopenicillán- vagy 7-izocianátocefaloszporán-vegyületben védő csoport valamely di- vagy trialkilszililcsoport, amely a keletkező termékből hidrolízissel könnyen eltávolítható. Az A—COOH általános képletű karbonsav és az OCN—Q általános képletű izocianát — melyekben A és Q jelentése a fenti — reakciója előnyösen iners szerves oldószerben, például toluolban, diklórmetánban vagy benzonitrilben hajtható végre. Csekély mennyiségű szerves bázis, például egy szubsztituált imidazol szolgálhat katalizátorként. A reakció az [A] reakciósémában penicillánsavszármazékokra feltüntetett módon hajtható végre. Ezekben a képletekben E a reakció köziben a karboxilcsoportot védő csoportot jelenti; ez eltávolítható a reakció lezajlása után. Az. 0=C=N—Q általános képletű kiindulási izocianátok — ebben a képletben Q a fenti jelentésű — előállítására foszgént reagáltatunk egy W—N—Q általános képletű penicillán- vagy S I H cefaloszporánsavszármazékkal — ebben a képletben W hidrogénatomot vagy olyan csoportot jelent, hogy a W—NH— képletű csoport köny-10 nyen átalakítható fosagénnel az izocianátocsoporttá, és Q a fenti jelentésű —, miközben a karboxilcsoportot és az esetleg jelenlevő hidroxilcsoportot megvédjük. A W csoport a kiindulási anyagban bevihető a 6-aminopenicil-15 lánsav- vagy 7jaminocefaloszporánsav-szarmazék aminocsoportjába a karboxilcsoport és a hidroxilcsoport megvédésével egyidejűleg vagy később. Előnyös, ha a W csoport jelentése tri-(kevés szénatomos)~alkilsziül-csoport. Ha W 20 könnyen eltávolítható csoport, akkor az ilyen vegyületek reakciója foszgénnel azonos reakciókörülmények között sokkal könnyebben zajlik le, mint azesetben, ha W hidrogénatom. A foszrgénnel való reakció száraz iners szerves oldó-25 szerben hajtandó végre, figyelembevéve a keletkező izocianátocsoport reaktivitását. Erre a célra különösen alkalmas toluol és metilériklorid vagy ezek elegye. Ezenkívül a reakció elősegítésére valamely szerves bázis adható a re-30 akciókeverékhez a hidrogénklorid megkötésére. Ez a bázis előnyösen tercier amin, például trietilamin, amely nem reagál az izocianátocsoporttal. Minthogy magasabb hőmérsékleten a penicillánsav vagy a cefaloszporánsav magja 35 elbomolhat, a reakciót előnyösen nagyon alacsony hőmérsékleten, célszerűen —40 C°-on hajtjuk végre. A kiindulási anyagként használt VI általános képletű szubsztituált izoxazol-5-il-ecetsavak 40 nagyrészt újak, és a [B] sémában feltüntetett utakon állíthatók elo. A kiindulási riitriloxidokhez ismert módszerek alkalmazásával juthatunk [például Grundmann, Quilico és munkatársai szerint: Synthesis 1970, 344 és Experienta 26, 45 1169 (1970)]. A reakció n-butillítiummal (Buli), gyakran előnyösen tetrametiléndiamin (TMEDA) jelenlétében aprotikus oldószerekben, például to-50 luolban vagy tetrahidrofuránban hajtható végre. Ezen az első úton lehet a legváltozatosabb vegyületekhez jutni. Olykor az R1

csoport az 1,3-bipoláris addíciós reakció során más csoporttá változik, például karboxil-, karbonilami-55 no-, ciano-, vagy amino-csoporttá; ezt a cserét a lítiummal való reagáltatás előtt hajtjuk végre, hogy megkerüljük a kiindulási acetilének olykor nehéz előállítását. A VI általános képletű vegyületnek megfelelő, 60 és a hidrogénatomtól eltérő R2

csoport bevitele a VIA általános képletű vegyületbe közvetlenül végezhető az első úton propin helyett l-butinból (CH3--CH2—C =OH) kiindulva. A többi út a következő: 65 a) Valamely VIA általános képletű vegyületet 2