162819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14alfa, 17alfa-metiléndioxiösztra-1,3,5(10)-triének előállítására
9 3. példa: a) A 2a példában leírt módon 14a,17a-dihidroxi-androszt-4-én-3-on-l 7/?-karbonsavat hexanállal 14a,17a-hexilidéndioxi-androszt-4-én-3-on- 5 -17/?-karbonsavvá alakítunk át. Olvadáspontja 176—177°. NMR spektrum (CDClji-ban): <5 = 0,90 (triplett), 1,03, 1,22, 5,03 (triplett) és 5,83 ppm. 10 b) Az le példában leírt módon 14a,17a-hexilidéndioxi-androszt-4-ién-3-on-17/ 8-karbonsavat 14a, 17a-hexilidéndioxi-androszt-4-én-3-onná dekarboxilezürik. Olvadáspontja 91,5—101,5°. Infravörös spektrum (kloroformban): vmax — 15 = 1665, 1612 és 1109 cm"1 . NMR spektrum (CDCVban): d = 0,83, 1,18, 0,89 (triplett), 3,93 (széles), 4,93 (triplett) és 5,78 ppm. 20 c) Az ld példában leírt módon 14a,17a-nexilidéndioxi-androszt-4-én-3-ont mikrobiológiailag 14a,17a4iexilidéndioxi-androszta-l,4-dién-3-onná redukálunk. Olvadáspontja 125,5—126°. Infravörös spektrum (kloroformban): vmax = 25 = 1660, 1620, 1600, 1149, 1103 és 885 cm"1 . NMR spektrum (CDClg-ban): 0=0,87, 1,23, 3,9 (széles), 4,92 (triplett), 6,13, 6,30 és 7,17 (AB-spektrum) ppm. 30 d) Az le példában leírt módon 14a,17a-hexilidéndioxi-androszta-l,4-dién-3-ont olajként elválasztva 34iidroxi-l 4a, 17a-j hexilidéndioxi-ösztra-l,3,5(10)-triénné aromatizálunk. Infravörös spektrum (kloroformban): vmax = 35 = 3600, 1607, 1581, 1493, 1148 és 1104 cm"1 . NMR spektrum (CDCl 3-ban): ő=0,80, 0,88, 4,0 (széles), 5,05 (triplett), 6,62, 6,68 és 7,27 (AB-spektrum) ppm. 40 4. példa: a) 5,5 liter 0,5% glukózt és 0,5%, kukorica- 45 lekvárt tartalmazó táptalajt beoltunk Aspergillus ochraceus 275 ml rázott tenyészetével. A mikroorganizmust 26°-on élénk keverés és levegőztetés közben tenyésztjük. 24 óra múlva hozzáadjuk 1,4 g Í4a,17a-di'hidroxi~progeszte- 50 ronnak 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát. 72 óra alatt az átalakulás befejeződik, ekkor a fermentlevet leszűrjük, és a szűredéket 3 ízben 1 liter metilizobutilketonnal extraháljuk. A kivonatot csökkentett nyomáson kon- 55 centráljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 0,4 g lla,14a,17ia-trihidroxi-progeszteront kapunk. Olvadáspontja 232—234,5°. Infravörös spektrum (kloroformban): vmax = = 3608, 3485, 1711, 1665, 1612 és 1350 cm"1 . 60 b) 5 g lla,14a,17a-trihidroxi-progeszteronnak 50 ml piridinnel készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 1,2 ml metánszulfonilkloridot. A reakciókeverék«t 90 percig 65 10 szobahőmérsékleten tartjuk, majd 750 ml vízbe öntjük. 5,6 g ll'a,14a,17ia-tritiidroxi-progeszteron-11-metánszulfonátot kapunk. Olvadáspontja 160—161°. Infravörös spektrum (kloroformban): vm ax = = 3600, 3505, 1709, 1665, 1610, 1350, 1333, 1170, 921 és 900 cm"1 . c) 5,5 g lla,14a,17a-J trihidroxi-progeszteron-11-metánszulfonátnak és 5,5 g lítiumkloridnak 55 ml dimetiMormaimiddal készült oWatát 30 percig 100°-on melegítjük. A lehűlt reakciókeverékhez 20 ml vizet adunk,- leszűrjük, és bepárolva 3,5 g 14cc,17a-dihidroxi-9(ll)-dehidro-progeszteront kapunk, Olvadáspontja 235— 241°. NMR spektrum (CDCl 3-ban é^^Sves dimetilszulfoxid-De-ban): á = 0,58, 1,34, 2,15, kb. 4,0, 5,58 és 5,68 ppm. Molekuláris ioncsúcs a tömegspektrumban: C2 iH 28 04-ból számítva 344, talált 344. d) 10 g 14a,17a-dihidroxi-9(ll)-dehidro-progeszteronnak, 6,6 g szeléndioxidnak, 20 ml piridinnek és 500 ml terc.4>utanolnak a keverékét visszafolyatás közben 17 óra hosszat forraljuk. A kivált szelént szűréssel eltávolítjuk, a szűredékhez 2,5 ml metilizobutilketont adunk, és n nátriumihidroxid-oldattal, 0,5 n kénsawal és vízzel mossuk. A szerves frakciót bepároljuk, és a barna kristályos maradékot 50 ml metanollal digerálva 2,0 g csaknem fehér 14a,17a-dihidroxi-l,9(ll)-bisz-dehidro-progeszteron-t kapunk. Olvadáspontja 268-^272°. Infravörös spektrum (kloroformban): vmax = = 3605, 3560, 3475, 1710, 1662, 1622, 1603 és 1350 cm"1 . e) 1,0 g 14a,17a-dihidroxi-l,9t(ll)-bisz-dehidro-progeszteronnak, 30 ml 0,5 ml vizet tartalmazó piridinnek és 20 g cinkpornak a keverékét visszafolyatás közben 3,5 óra hosszat keverjük. Lehűlés után a cinkport szűréssel elválasztjuk, és metilizobutilketonnal mossuk. A szűredóket és a mosófolyadékot bepároljuk, a maradékot feloldjuk 25 ml metilizobutilketonban, és ezt az oldatot n-kénsaivval és vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban és a maradékot metanolból átkristályosítva 0,50 g 3,14a,-17ia-tri'hidroxi-19-norpregna-l,3,5(10),9<ll)-tetraén-20-ont kapunk. Olvadáspontja 230—235°. NMR spektrum (CDCl 3-ban és kevés dimetilszuM oxid-D6 -ban): &=0,68, 2,23, 6,23 (széles), 6,55, 6,6 és 7,5 (AB^spektrum) ppm. f) 0,40 g 3,14a,17ia-trihidroxi-19-norpregna-l,3,5(10),9(ll)-tetraén-20-onnak 15 ml 1 :1 arányú metanol-metilénklorid eleggyel készült oldatát hidrogénatmoszférában 3 óra hosszat 10 mg platinaoxiddal rázzuk. A katalizátor kiszűrése és a szűredék bepárlása után kanott maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% aoetont tartalmazó benzolt 5
