162764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amiono-cefalosporánsav-származékok előállítására
162764 8 A vékonyréteg-nkromatográfiában a következő rendszereket alkalmazzuk: 52 Alrendszer = n-butanol-jégecet-víz (67 :10 : 23) 87-rendszer = izopropanol-hangyasav-viz (77:4:19) 101-rendszer — n-butanol-piridin-jégece1>víz (38 :24 :8 : 30) 101A-rendszer= n-butanol-piridin-jégecet-víz (42: 24 :4 : 30) 110-rendszer = n-butanol-etilaoetát-piridin- jégecet-víz (42 : 21 : 21 : 6 :10) 1. példa: 1,86 g (5 mmól) 7-karbometoxiacetilamino-cefalosporánsavat (lásd 1577 253 sz. francia szabadalmi leírás) <I) 0,70 g (6 mmól) 2-metil-l,3,4-tia-diazolin-5-tionnal (II) 80 ml 5%-os' vizes dikáliumfoszfátban oldunk. Az oldat pH-já 6,5; Az oldatot nitrogén-atmoszférában 8 órán át 60°-on keverjük. A pH a reakció végéig állandó marad. A reagens-oldatot 6,5 pH-nál 30—30 ml etilacetáttal háromszor előextraháljuk, ezután a vizes oldatot 28 ml In sósavval 2,5 pH-ra állítjuk be, 60—60 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, kevés vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A 7-ikarbometoxiacetilamino-3-(2-metil-l,3,4--tiadiazol-5(-il-tio)Hmie, tiloef-3-eim-4hkarbo!nsavat (III) kapjuk, melyet kovasavgél-oszlopon étik acetáttal tisztíthatunk. A vegyület metanolban az ultraibolya-spektrumban Amax = 272 m/i-t («=12100) mutat. Kitermelés: 0,72 g. Vékonyréteg^oromatogramban szilikagélen az etilacetát-jégecet (9 :1) rendszerben a következő Rf-értékeket kapjuk: I. Rf = 0 ;50 II. Rf = 0,84 III. Rf = 0,28. 2. példa: 1,93 g (5 mmól) 7-karbetoxiaoetilamino-cefalosporánsavat i(lásd 1 577 253 sz. francia szabadalmi leírás) 0,70 g (6 mmól) 2-metil-l,3,4-tiadiazolin-5-tionnal 60 ml 5%-os vizes dikáliumfoszfátban oldunk. 30 ml 5%-os vizes káliumdihidrogénfoszfát hozzáadásával a pH-t 6,5-re állítjuk be. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 8 órán át keverjük 60°-©n. Ezután a kihűlt reakciókeveréket (pH 6,5) 30—30 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 1 n sósavval (kb. 30 ml) 2,5 pH-ra állítjuk be, 100—100 ml etilaoetáttal háromszor extraháljuk, kevés vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, nátriúmszulfáttal szárítjuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7-karbetoxiacetilamino-3-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-dltio)-metilcef-3-em-4-karbonsavat kapunk, melyet sziMkagél-oszlopon etilacetáttal tisztíthatunk. A vegyület metanolban ultraibolya^spektrumban /tmax = 273 m/i-t (« = 12 600) mutat. Kitermelés: 0,89 g. Vékonyréteg-kromatogram szilikagélen: 52 A-rendszerben: Rf = 0,33 87-rendszerben: Rf = 0,64. 3. példa: 3,72 g (10 mmól) 7-karbometoxiacetilamíno-cefalosporánsavat 1,39 g (12 mmól) l-metil-5--merkapto-tetrazollal 130 ml 5%-os vizes dikáliumfoszfátban oldunk. Az oldat pH-ja 6,5. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 8 órán át keverjük 60°-on. A pH a reakció végéig állandó marad. A reagens-oldatot 6,5 pH-nál 100—100 ml etilacetáttal háromszor előextraháljuk, ezután a vizes oldat pH-ját 20%-os foszforsawal 3,0 pH-ra állítjuk be, háromszor 200—200, majd kétszer 100—100 ml etilacetáttal extraháljuk, kevés vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. 7-karbometoxiacetílaminc~3-(l^netü-tetrazol-5-iltio)-metilcef-3-em-4-ikarbonsavat kapunk, melyet kovasavgél-oszlopon etilaoetáttal tisztíthatunk. A nátriumsőt úgy kapjuk, hogy ä savat 10 térfogatrész metanolban oldjuk, hozzáadjuk a nátrium-icr-etilhexanoát 3 mólos metánok» oldatának 1,3 térfogatrészét és etilacetát hozzáadása mellett kristályosítjuk. Metanolból és etilacetátból végzett frakcionált kristályosítással az anyag tiszta alakban különíthető el. Az ultraibolya^spektrum lmax = 266 m/j. (« = = 9800). Kitermelés: 1,36 g. Vékonyréteg-kromatogram szilikagélen az Rf-érték az etilacetát-jégeceit-rendszerben (9 : : 1) = 0,16; Rf5 2A = 0,26; RfioiA = 0,41; Rfioi = = 0,58. 4. példa: 238 mg 7-[di-(metoxikarbonil)-acetilamino]-cefalosporánsavat (lásd 1577 253 sz. francia szabadalmi leírás) 4,5 ml 10%-os, 6,7 pH-jú foszfát-pufferben oldunk, 84 mg 5-merkaptc-l-metil-tetrazolt adunk az oldathoz és 2,5 ml 10%-os dikáliumhidrogénfoszfát-oldat hozzácsepegtetésével a pH-t 6,3-ra állítjuk be. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 7 1/2 órán át keverjük 60°-on. Ezután 50 és 30 ml etilacetáttal extraháljuk és a kivonatokat eldobjuk. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk és 3,7 ml 1 n sósavval 2,4 pH-ra állítjuk be, majd 60 és 30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 5—5 ml telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban 4
