162764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amiono-cefalosporánsav-származékok előállítására
5 162764 6 balt-II-acetáttal — vizes közegek jelenlétében szabad karboxil-csoporttá alakíthatók. Az olyan rövidszénláncú karbo-alkoxi-tsoport, melyben a rövidszénláncú alkil «-helyzetben többszörösen elágazó és/vagy amely a-helyzetben aromás jellegű csoportokat, így adott esetben szubsztítuált aromás szénMdspgén~<3Soportokat, pl. íenil-csoportokat. vagy aromás jellegű heterociklusos csoportokat, így a 2-fu-ril-csoportot tartalmaz, például a karbo-terc.butilosi-, valamint a karbo-tercpentiloxi-csoport vagy a karbo-<Mf«nilmetoxi vagy karbo-2-furfuriloxiesoport, valamint egy karbti-cikloalkoxi-csoport, melyben a cikloalkil policiklusos csoportot jelent, mint pl. a karbo-adarnantiloxi-csoport, megfelelő savas anyaggal — így erős, szerves karbonsavval, előnyösen halogénrtartalmú rövidszénláncú telít«! karbonsav >/alt elsősorban trifhiorecetsavval — s.>»elve, szabad karboxilcsoporttá alakítható át. Ugyancsak könnyen és enyhe reakciókörülmények között szabad karboxil-csoporttá alakitható észterezett karboxil-csoportok a szüiciumtartaimú, valamint az óntartalmú karboxil-csoportok. Ezek olyan csoportok, melyek szabad karboxil-csoportokkal rendelkező vegyületeknek, valamint ezek sóinak — így alkálifém-, pl. nátriumsóinak — megfelelő szilil-, ill. sztanmilcsoport tartalmú szerrel való kezelésénél képezhetők. Ilyen szililcsoport-tartalmú szerek: valamely tri-rövidszénláncú alkil-szilil-halogenid, pl. trimetil-szililklorid, vagy valamely N-i(rövidszénláncú alkU-szüil)-N-Ra-M-Ra~amte, mely képletben Ra hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot és R& hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoportot jelent (lásd pl. 1 073 530 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírás). Megfelelő sztannilcsoport-tartalmú szerek: valamely bisz-{tri-<rövidszénláncú)-allkil-ón]-oxid, pl. bisz-(tri-n-butil-ón)-oxid, valamely tri-(rövidszénláncú)-alkil-ónhidroxid, pl. trietil-órahidroxid, ül-(rövidszénláncú)-alkil-H(rövidszénláncú)-alkoxi-ón-, tetra-(rövidszénláncú)-a]koxi-ónvagy te1ra-(rövidszenláncú)-alkü-ón-vegyület, valamint valamely Mn(rövidszénláneú)-a]lkil-án~ halogenid, pl. tri-n-butü-ón-kiorid (lásd pl. 67/ /17 107 sz. holland közzétételi leírást). Az említett szililcsoport-tartalmú és sztannilcsoport-tartalmú karboxil-csoportokkal rendelkező kündulóanyagok pl. valamely — előnyösen semleges —hidrogént leadó anyaggal — különösen vízzel, vagy valamely alkohollal, így rövidszénláncú alkanollal, pl. etanollal — kezelve a kívánt szabad karboxil-csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók át. A tiollal végzett reakciót — mint ezt a 616 687 sz. belga szabadalmi leírásban vagy a 6 805179 sz. holland szabadalmi bejelentésben ismertetik — valamely közömbös oldószerben — így alkoholban, éterben, ketonban, N;N-diszubsztituált amidban, pl. dimetilformamidban, dimetilacetamidban — sok altelmazásérsál előnyösen valamely vízzel elegyíthető köüfanbös oldószerben, vagy víz és egy ilyen oldószer keverékében — pl. acetonban, metanolban, eta* nolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, vagy 5 ezek vizes oldataiban, előnyösen vizes acetonban — végezzük. A reakció hőmérséklete +15— • 70 °C, előnyösen 40—60 °C. Az oldat pH-ját előnyösen 5,0 és 7,5 között tártjuk. Szükség esetén puffert — pl. nátrfumacetátot. — vagy, 10 ha a vegyületet alkálifémsó alakjában alkalmazzuk, pl. ecetsavat adunk hozzá. Az (la) általános képletű acil-csoporttal való acilezést úgy végezzük, mint azt az 1577 253 15 számú francia szabadalmi leírásiban ismerteti;' pl. savhalogeniddel — így sa\akloriddal — vagy vegyes anhidrid segítségével — pl. monoészterezett szénsav vagy pivanilsav, vagy előnyösen triklórecetsav vegyes anhicuidjével — vagyias-20 gával a szabad savval, valamely kondenzáícszer — így karbodáimid, pl. diciklohexilkarbodiimid — jelenlétében. Előnyösen olyan kdindulóanyagokat alkalmazunk, melyek az említett, különösen hatékony 25 végtermékekhez vezetnek. A kiindulóanyagokként alkalmazott cefalospccin-azármazékok ismertek, vagy önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. 30 A találmány az eljárás azon foganatosítás módjaira is vonatkozik, melyeknél az eljárás bármely, szakaszában közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hiányzó reakciólépéseket elvégezzük, vagy amelyeknél a kl-35 indulóanyagokat reakció közben képe aük, vagy amelyeknél a reagáló anyagok adott esetben sóik alakjában vannak jelen. Az új vegyületeket gyógyszerekként alkalmazhatjuk, pl. gyógyászati készítmények alafc-40 jában. Ezek az új vegyületeket enterális, topikálás vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyászati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyag keverékeként tartalmazzák. Előállításukra olyan anyagok *8 jönnek számításba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalköholak, gumi propilénglikol, poliaMlénglikolok, vazelin, ko-50 leszterin vagy más, ismert gyógyszerhordpzók. A gyógyászati készítmények pl. tabletták, drazsék, kenőcsök, krémek, kapszulák, vagy folyékony alakban oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak 55 és/vagy segédanyagokat tartalmaznak, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, oldásközvetítőket, vagy sókat az oz~ mőzásnyomás megváltoztatására, vagy puffereket, adott esetben egyéb gyógyászatilag érté-60 kes anyagokat is tartalmazhatnak. A készífrmenyeket a szokásos eljárásokkal nyerjük. A találmányt a következő példák kapcsán ismertetjük. A hőmérsékleti értékek Celsius fo-65 kokban értendők. 3
