162760. lajstromszámú szabadalom • Eléjárás 18-metilén-pregnánok előállítására
13 30%-os hidrogénperoxidot és 4,25 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot, majd a zavaros elegyet 4 C° hőmérsékleten 60 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután vízzel hígítunk, jéghűtés mellett kloroformmal háromszor extrahálunk, az egyesített szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az így kapott amorf maradék éterből kristályosítva 691 mg tiszta A5-3,3-etiléndioxi-18--oxo-18a,20-oxido-l 8a,20-ciklo~l 8-homo-pregnén, amely 195—196 C°-on olvad. 150 mg litiumalumíniumhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal képzett szuszpenziójához hűtés közben, kb. 10 C° hőmérsékleten, hozzáadjuk 500 mg fenti epoxid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5,5 órán keresztül forraljuk. A redukálószer feleslegét azután 1,5 ml tetrahidrofurán és 0,75 ml etilacetát, majd 1,5 ml tetrahidrofurán és 0,75 ml víz hűtés közben történő hozzáadásával elbontjuk, a kivált alumíniumhidroxidot és litiumhidroxidot vízmentes nátriumszulfát hozzáadása után leszivatással kiszűrjük és a szürletet vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot, amelynek súlya 500 mg, tisztítás céljából toluol és etilacetát 4:1 arányú elegyében oldjuk és 50-szeres súlyú vízmentes szilikagélen kromatografáljuk. Ugyanilyen mennyiségű oldószerelegygyel eluálva 185 mg tiszta A5 -3,3-etiléndioxi-18,20-dihidroxi-18a,20-ciklo-18-homo-pregnént kapunk, amely metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítva 206—207 C°-on olvad; az így tisztított termék hozama 172 mg. 150 mg így kapott vegyületet 1 ml piridinben oldunk, kb. —10 C°-ra hűtjük, 1,0 ml metánszulfonsavkloridot adunk hozzá és kb. 0 C° hőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk. A szokásos módon történő feldolgozás után 107 mg habszerű terméket kapunk; ezt metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítva 32 mg tiszta A5 -3,3-etiléndioxi-18-metiloxi-20-hidroxi-18a,20--ciklo-18-homo-pregnénhez jutunk, amely 135— 137 C°-on bomlás közben olvad. 11. példa 5,5 g A5 -3/^hidroxi-18-dimetüaminometil-20, 20-etiléndioxi-pregnént 110 ml metanolban oldunk, az oldathoz 5,5 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet 400 ml éterrel hígítjuk, a levált kristályos osapadékot szűrjük és éterrel utánamossuk. 2,64 g A5 -3/Miidroxi-18-dimetilammometil-20,20-etiléndioxi-pregnén-N-oxidot kapunk, amely 205 C°-om bomlás közben olvad. A fenti módon kapott szürletből vákuumban történő bepárlás útján még további 1,76 g mennyiségben kapjuk ugyanazt a vegyületet. 2,0 g fenti módon kapott aminoxidot szublimáló-készülékben kb. 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 20 percig 205 C°-ra hevítünk. 1,42 g szublimátumot kapunk, ezt egyesítjük a maradékkal, U kloroformban oldjuk, jéghideg híg sósavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Ily módon 1,721 g kristályos A5 -5 -3/?-hidroxi-18-metilén-20,20-etiléndioxi-pregnént kapunk, amely metilénklorid, metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 213 —216 C°-on olvad; [a]20 D :+4° (c = 0,471). 10 A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő dimetilamino-vegyület például az alábbi módon állítható elő: 2,0 g litiumalumíniumhidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 C° hőmérsékletre lehű-15 tött szuszpenziójához hozzáadjuk 4,00 g A 5 -3/?-acetoxi-18-ciano-20,20-etiléndioxi-pregnén (18--ciano-pregnenolon-acetát ketálozása útján előállítva) 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet visszafolyató hűtő alatt négy 20 órán keresztül forraljuk. Ezután az elegyet kb. —5 C° hőmérsékletre hűtjük le, óvatosan hozzáadunk 10 ml telített nátriumszulfát-oldatot, majd 50 g szilárd nátriumszulfátot és a nem oldódó részt leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd 25 részt tetrahidrofuránnal utánamossuk és az egyesített szürletet vízsugárvákuumban bepároljük. Ily módon 3,64 g A5 -3/?-hidroxi-18-aminometil-20,20-etiléndioxi-pregnént kapunk, amely metilénklorid, metanol és éter elegyéből történő 30 átkristályosítás után 173—176 C°-on olvad. 1,50 g fenti vegyületet 50 ml etilformiáttal bombacsőben 6 órán keresztül hevítünk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, ma-35 radékként 1,6 g nyers kristályos N-formil-vegyületet kapunk, amely metilénklorid és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 199— 201 C°-on olvad. Ebből a vegyületből litiumalumíniumhidriddel a fent megadott reakciókö-40 rülmények között lefolytatott redukálás útján kapjuk a megfelelő 18-metilaminometil-vegyületet (900 mg fenti amidből kiindulva 890 mg ilyen terméket), amely metilénklorid, metanol és etilacetát nyomokban piridint is tartalmazó elegyé-45 bői színtelen tűkristályokban kristályosodik; ezt a terméket tisztítás nélkül, a fent megadott reakciókörülmények között még egyszer formilezzük és redukáljuk. Az így kapott nyers terméket átkristályosítva, 50 a tiszta A5 -3jí-hidroxi-18-dimetilaminometil-20, 20-etiléndioxi-pregnénhez jutunk, amely 186— 188 C°-on olvad; [ctpD : —9° (c = 0,722). 55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a pregnán-sorozat és 19-oior-pregnán-sorozat I általános képletű 18-metilén-szteroidjainak előállítására — ahol 60 X hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, R hidrogénatomot vagy valamely szabad vagy észterezett hidroxil-csoportot képvisel — és amelyek a 6,7-helyzetben és olyan vegyületek 65 esetén, amelyékben X metil-csoportot jelent, a 7
