162760. lajstromszámú szabadalom • Eléjárás 18-metilén-pregnánok előállítására
162760 6 erre a célra, és az észterezést előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten valósítjuk meg. A kiindulási anyagként alkalmazott (A) részképletű 20-hidroxi-pregnán-18-savak 18,20-laktonjaiban a jelenlevő reakcióképes csoportokat a szintézis során megvédjük, így például egy 3-oxo-csoportot például ketálozás útján. A fenti c) eljárásmód esetében végül 18-oxo-szteroidokat Wittig módszere szerint reagáltattunk reakcióképes metilénfoszforánokkal, különösen metiléntriarilfoszforánokkal, elsősorban metilén-trifenilfoszforánnal. Ennek során a Wittig-reakció szokásos reakciókörülményei között és a szokásos oldószerek alkalmazásával dolgozunk. Az alkalmazásra kerülő 18-oxo-sztei-oidokban esetleg jelenlevő oxo-csoportokat például ketálozás útján védjük. A jelen találmány szerinti eljárás értelmében egy ketálozott oxo-csoportot önmagában ismert módon, például 60—80'%-os vizes ecetsavval végzett kezeléssel, kívánt esetben perklórsav jelenlétében, vagy egy szulfonsavval, különösen p-toluolszulfonsawal hasítunk. Egy A5 -3-hidroxil-csoportot például szintén önmagában ismert módon, de a 18-metilén-csoportot meg nem támadó reakciókörülmények között dehidrogénezünk A4 -3-oxo-csoporttá. Erre a célra előnyösen az Oppenauer-módszert vagy a krómtrioxiddal és piridinnel való kezelést alkalmazzuk. A végtermékekben jelenlevő 17-hidroxil-csoportot önmagában ismert módon, például a fentiekben említett karbonsavak valamely funkcionális származékával végzett kezeléssel valamely bázis, így piridin jelenlétében észt erezhetjük. Egy észterezett R hídroxil-csoportot alkalikus szappanosítással teszünk szabaddá. A kapott A^-S-oxo-vegyületekben kívánt esetben a 6,74ielyzetben és 10-metil-vegyületek esetén a 6,7- és/vagy 1,2-helyzetben egy további kettőskötést alakíthatunk ki. Ezek a dehidrogénezési műveletek például önmagukban ismert módszerekkel például mikrobiológiai úton, különösen az 1,2-tiélyzetű kettőskötés kialakítása esetében Corynebacterium simplex mikroorganizmus segítségével, vagy kémiai úton szeléndioxiddal valamely tercier alifás alkoholban, így terc.-amilalkoholban, vagy valamely kínomnál, így dicianodiklór-benzokinonnal, különösen a 6,7-kettőskötés kialakítása esetén például klóranillal folytathatók le. A találmány kiterjed továbbá olyan ember- és állatgyógyászati készítmények előállítására is, amelyek a fent leírt új, farmakológiailag aktív vegyületeket valamely gyógyászati célokra alkalmas vivőanyaggal kombinálva tartalmazzák. Vivőanyagként szerves vagy szervetlen anyagok alkalmazhatók, amelyek enterális, például orális, továbbá parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek. Az ilyen készítmények előállítására továbbá olyan anyagok alkalmazhatók vivőanyagként, amelyek a hatóanyagként szereplő új vegyülettel nem lépnek reakcióba, ilyenek például a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin, és más ismert gyógyszer-vivő-5 anyagok. A gyógyszerkészítmények szilárd alakban, például tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában vagy pedig folyékony vagy félfolyékony alakban oldat, szuszpenzió, emulzió, kenőcs vagy krém alakjában készíthetők el. Ezek a készítmé-10 nyeik adott esetben sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat és/vagy puffer anyagokat is. 15 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek takarmányadalékok hatóanyagaként is felhasználhatók. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 20 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 1,22 g A5 -3-,/J-hidroxi-18-metilén-20,20-etilén-25 dioxi-pregnént 80 ml toluol és 20 ml ciklohexanon elegyében feloldunk. Az oldatból ezután kb. 60 ml toluolt ledesztillálunk, további 30 ml toluol egyidejű ledesztillálása közben hozzácsepegtetjük 1,85 g alumínium-izopropilát 50 ml to-30 luollal készített oldatát, az elegyet 20 ml toluollal hígítjuk és visszafolyató hűtő alatt, nitrogénatmoszférában 15 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jéghideg híg kénsawal, metilénkloriddal és éterrel hígítjuk, a 35 szerves oldószieres fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd semleges reakcióig vízzel mossuk és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot vízzel vákuumban 40 háromszor bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és a kivált kristályos vegyületet az anyalúgtól elválasztjuk. Így 810 mg nyersterméket kapunk, ezt metilénklorid, éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 698 mg tiszta A4 -3-45 -oxo-18-metilén-20,20^etiléndioxi-pregnént kapunk, amely 176—178 C°-on olvad [cc]20 D : + 128° (c = 0,458). 690 mg fenti vegyületet 14 ml 66%-os ecet-50 savban a teljes oldódásig hevítjük kb. 90 C° hőmérsékleten (ehhez kb. 15 perces hevítés szükséges). Az oldatot ezután lehűtjük, jeget adunk hozzá, a levált kristályos vegyületet lészűrjük, vízzel mossuk, metilénklorid és éter 1:4 arányú 55 elegyében oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd semleges reakcióig vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket metilénklorid, éter és petroléter eiegyé-60 bői egyszer átkristályosítva 520 mg tiszta 18-metilén-progeszteront kapunk, amely 194—196 C°on olvad: [«]20 D :+233° (c = 0,500). 65 A termék ibolyántúli színképe: Imax = 241 millimikron (e = 16 850). 3
