162758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-ciano- acilamino-cefalosporánsavszármazékok előállítására
162758 13 14 Szilikagélen végzett vékonyretegkromatografiás vizsgálat során RÍ52A = 0,47, RfioiA == = 0,62, Rf102 A = 0,84, etilacetát-jégecet (9:1) rendszerben Rf = 0,37. 5 6. példa 25,6 g 7-ciánacetilanüno-cefalosporánsav nátriumsó 560 ml pH 6,7 (10%-os) foszfátpufferes 10 oldatában 16,0 g 2-metiltio-l,3,4-tiadiazolin-5-tiomt szuszpendálunk. Ezután intenzív keverés mellett 2 n nátriumkarbonátoldat hozzácsepegtetésével a pH-t 6,6-re állítjuk és nitrogénatmoszfórában 6 órán át 60°-on melegítjük. Az 15 elegyet lehűtjük és egymás után 2,5 liter és 2 liter etilacetáttal extráháljuk. A szerves fázisokat kétszer 50—50 ml pH 6,5 pufferrel visszamossuk és eldobjuk. Az egyesített vizes fázisokra 2,5 liter etil-acetátot rétegesünk, és intenzív 20 keverés mellett 4 n sósavoldattal 2,5 pH-értékre savanyítjuk. Az ekkor kivált barna csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist konyhasóval telítjük és 1,5 liter, majd háromszor 1 liter etilacetáttal utánaextra-25 háljuk. A szerves fázisokat kétszer 100—100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban kb. 400 ml-re pároljuk be, mikoris egy csapadék keletkezik. Ehhez az elegyhez erős keverés közben 30 350 ml hexánt adunk és 1 órán át hidegben állni hagyjuk. A terjedelmes csapadékot Ieszivatjuk, és a maradékot etilacetát-Jhexán (1:1) élegygyel mossuk. A szürletet elöntjük, a maradékot acetonos oldatból 50 g semleges szilikagélen ad-35 szorbeáljuk. A száraz adszorbearumot 750 g semleges szilikagéllel töltött oszlopra (0 = 5,75 cm, h = 41 cm) visszük fel, és kloroform-aeetoin (2:1) eleggyel eluáljuk. Az első liter eluátumot elöntjük, a következő 2 liter tartalmazza a reakció-40 terméket. Ezt a 2 litert vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 40 térfogatrész acetonbain oldjuk, 10 térfogatrész metanolt adunk hozzá és 1,3 térfogatrész 3 m metanolos nátrium-a-etil-hexanoátoláat hozzáadásával kristályos 7-cián-45 acetilamino-3-(2-metiltio-l,3,4-tiadiazol-5-iltio)-metilcef-3-em-4-karbonsav nátriumsóvá — (6,1 g) — alakítjuk át. UVnspektrumban a Xmax — 274 nm-ínél van (s 50 =13 500); (a)20 D = —79°±1° (c = 0,95 vízben). Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során Rfg2A = 0,40, RfioiA =0,45, Rfi02A = 0,78, etilacetát-jégecet (9:1) rendszerben Rf = 0,30. 55 7. példa 450 g semleges szilikagéllel töltött oszlopra (0 5,75 cm, h = 41 cm) visszük fel, és kloroformaceton (2:1) eleggyel eluáljuk. Az első 1,5 liter eluátumot elöntjük, a következő 2 liter tartalmazza a reakcióterméket. Ezt a 2 litert vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 40 térfogatrész acetonban oldjuk, 10 térfogatrész metanolt csepegtetünk hozzá, majd 1,3 térfogatrész 3 n metanolos nátrium-a-etil-hexánoátoldattal kristályos 7-ciánacetilamino-3-(l-métil-tetrazol-5-iltio)-metilcef-3-em-4~karbonsav nátriumsóvá — (4,36 g) — alakítjuk át. UV-sprektumban Ä max = = 268 nm (e = 11 500). (a)xD = +22°±1° (c = 0,99 vízben). Szilikagélen végzett yékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során Rfs2A = 0)28, RfioiA = 0,54 Rfi02A = 0,76. etilacetát-jégecet (9:1) rendszerben Rf = 0,19. 5. példa 12,8 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav nátriumsó 280 ml pH 6,7 (10%-os) foszfátpufferes oldatában 6,0 g 3-metil-l,2,4-tiadiazolin-5-tiant szuszpendálunk. Ezután intenzív keverés közben a pH-t 2 n nátriumkarbonátoldat adagonként! hozzáadásával 6,6 értékre állítjuk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 6 órán át 60°-on melegítjük. Lehűtjük, majd egymás után 2 liter és 1,5 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer 20—20 ml pH 6,5 pufferrel utánamossuk, majd eldobjuk. Az egyesített vizes fázisokra 2,5 liter etilacetátot rétegezünk, és intenzív keverés közben 4 n sósavoldattal a pH értékét 2,5-re állítjuk. Az ekkor keletkezett barna csapadékot leszűrjük, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes oldatot konyhasóval telítjük és 1,5 liter, majd kétszer 1 liter etilacetáttal utánamossuk. A szerves fázisokat kétszer 100—100 ml telített konyhasóoldattal kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban kb. 60 ml-re pároljuk be, így egy terjedelmes csapadék keletkezik. Ehhez kis adagokban erős keverés közben 100 ml hexánt adunk és 1 órán át hidegben állni hagyjuk. A csapadékot leszűrjük, és a maradékot etilacetát-hexán (2:3) eleggyel mossuk, a szürletet pedig elöntjük. A maradékot acetonos oldatból 50 g semleges szilikagélen adszorbeáljuk. A száraz adszorbeátumot 450 g semleges szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel (0 5,75 cm, h = 41 cm), és először kloroform-aceton (2:1) eleggyel eluáljuk. Az első 1,2 liter eluátumot elöntjük, a következő 2,5 liter tartalmazza a rea'kcióterméket. Ezt a 2,5 litert vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 40 térfogatrész acetonban oldjuk, 10 térfogatrész metanolt csepegtetünk hozzá, és 1,3 térfogatrész 3 m metanolos nátrium-a-etil-hexanoátoldat hozzáadásával, kristályos 7-ciánacetilamino-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-iltio)-metilcef-3-em-4-karbonsavvá — (4,25 g) - alakítjuk át. UVHspekrumban a kma x = 274 nrcunél van (e = 14,750); (a)20 D = — 3°±1° (c = 0,99 vízben). 12,8 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav nátriumsó 280 ml pH 6,7 (10%-os) foszf-átpufferes oldatában 5,27 g 2-metil-l,3,4 oxadiazolin-5--tiont szuszpendálunk. Ezután intenzív keverés közben az elegyhez 2 n nátriumkarbonátoldatot csepegtetve a pH-t 6,6-re állítjuk be, és nitrogénatmoszférábao 7 órán át 60°-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és egymás után 2 liter és 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
