162758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-ciano- acilamino-cefalosporánsavszármazékok előállítására
162758 23 24 1,3 térfogatrész 3 m metanolos nátrium-a-etil-hexanoát oldat hozzáadásával 7-(a-klórfeml-o:-ciánacetilamino)-3-(l-metiltetrazol-5~iltio)-metilcef-3-em-4-karbonsav nátriumjává alakítjuk át. Szilikagélen végzett vékonykromatográfiás vizsgálat során R152A = 0J47 Rf etilacetát-jégecet (9:1) rendszerben 15 cm-es futástávolságnál = 0,4. 15. példa 345 mg 7-(a-ciánpropionilamino)-cefalosporánsav 8 ml 10%-os foszfátpufferrel pH = 6,7 készített oldatában 175 mg 2-metil-l,3,4-tiadiazolin-5-tiont (Id. Acta Chimica Scand. 20. 69 [1966]) szuszpendálunk. Erős keverés közben a reakcióelegy pH-ját 10%-os dikálium-hidrogénfoszfát oldat hozzáadásával 6,5-re állítjuk be, és nitrogén atmoszférában 7 óra hosszat 60 C°-on tartjuk az elegyet, lehűtjük, majd kétszer 60 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyenként 5 ml pufferral pH = 6,5 visszamossuk és elönt j ük. Az egyesített vizes fázisokat 75 ml etilacetáttal rétegezzük és intenzív keverés közben a pH-t 2n sósavval 2,6-re állítjuk be. A keletkező világosbarna csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes oldatot konyhasóval telítjük és kétszer 40 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezután a szerves fázisokat kétszer 10 ml konyhasóoldattal kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot kloroform-aceton 1:1 arányú elegyében oldjuk, 20 g szilikagéllel töltött oszlopon (0: magasság = 1:1) szűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot kevés acetonbam oldjuk és 3 m metanolos nátrium-a-etil-hexanoát oldattal 7-(a-ciánpropionilamino)-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-metilcef-3-em-4-karbonsav nátriumsójává alakítjuk. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat során RÍ52A = 0,38, Rf etilacetátjégecet (9:1) rendszerben 15 cm-es futástávolságnál = 0,15. 16. példa 1,0 g 7-ciánacetilamino-3-(l-metil-tetrazol-5--il-tio)-metilceif-3-em-4~karbonsavat és 220 mg vízmentes ammóniumacetátot 20 ml aceton és 14 ml dimetilformaimd elegyében oldunk és 20 óra hosszat sötét helyen állni hagyjuk. Ki elegyet nagyvákuumban szirupsűrűségűre bepároljük, a maradékot 30 ml 10%-os foszfátpufferrel, pH = = 6,3, felvesszük és 100 ml, majd 50 ml ecetészterrel extraháljuk. Az extraktumot kétszer egyenként 20 ml pufferrel extmháljuk. Az etilacetátas oldatot elöntjük. Az egyesített vizes fázisokra 150 ml etilacetátot rétegezünk és erős keverés közben 2n sósavval a pH-t 2,4-re állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázisokat konyhasóval telítjük és kétszer, egyenként 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat kétszer mossuk, egymás után egyenként 10 ml telített konyhasóoldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A nyersterméket (1,07 g) kromatográfia útján 25-szörös mennyiségű szilikagélen 5 egyesítjük. Kloroform és aceton 98:2 és 95:5 arányú elegyéből a 7~(a-ciáno-:/?-dimetilakrilamino)-3-(l-mei til-tetrazo!l~541tio)-metilcef-3-em-4-karbonsavat tiszta formájában eluáljuk. A terméket metanol és éter elegyéből átkristá-10 lyosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 170 C°, ezen a hőmérsékleten a vegyület bomlik. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során Rf52 A = 0,34 Rf 10 i = 0,55 Rf etilacetát-jég-15 ecet (9:1) rendszerben 15 cm-es futástávolságnál = 0,23. A termék vízoldható nátriumsóját nátrium-a-etilhexanoát segítségével, metanol-aceton oldószerelegyben kristályos, tiszta alakban állítjuk 20 elő. Szabadalmi igénypontok 25 l. Eljárás I általános képletű vegyületek, ezek észtereinek és sóinak előállítására — mely képletben Rí és R2 hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált egyértékű, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéngyök, vagy a szénatomjával 30 kapcsolódó, heteroatomként nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyök, vagy Rí és R2 együttesen egy adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatommal megszakított és/vagy helyettesített, kétértékű R2 '/ C -általános képletű csoportot jelent, ahol Rí' és R2' jelentése megegyezik Rj és R2 jelentésével, 40 vagy együttesen legfeljebb 8 szénatomos alkiléncsoportot képviselnek és R3 a kénhez szénatomjával kapcsolódó aromás jellegű heterociklusos gyök, amely legalább két nitrogénatomot, és ezenkívül egy további nitrogén-, oxigén- vagy 45 kénatomot tartalmaz heteroatomként, mimellett a fenti szénhidrogéngyök vagy heterociklusos gyök szubsztituensként hidroxil-, rövidszónláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkilmerkapto-, karboxil-, észterezett karboxil-, amino-, nitro-, cián-50 csoportot, halogénatomot, vagy trifluormetilcsoportot és gyűrű esetén rövidszénláncú alkilcsoportot is tartalmazhat — azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — mely képletben R4 la általános képletű acilgyök, 55 ahol Rí és R2 az I általános képletnél megadott jelentésű és ahol R'3 funkcionálisan kialakított hidroxilcsoport — vagy ezeknek a vegyületeknek valamilyen észterét vagy sóját valamely Ib általános képletű tiollal, vagy annak egy fém-60 sójával reagáltatunk, mely képletben R3 az I állános képletnél megadott jelentésű, b) vagy valamely IV általános képletű vegyületet, annak egy észterét vagy sóját, ahol R"3 — S—R3 képletű csoport, melyben R3 jelentése a fenti, egy la 65 általános képletű acilgyököt tartalmazó acilező-12
