162756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dimetoxi-benzoesav előállítására

162756 só képződéséhez vezető mellékreakció háttérbe szorul és gyakorlatilag csak a megfelelő 2,6-dihidroxi-benzoesav-alkálifémsó keletkezik. Ezáltal a Kolbe-reakció után kapott termék metilezése után gyakorlatilag csak 2,6-dimetoxi-bemzoesav-metilésztert kapunk, ily módon a 2,4-dimetoxi-benzoesav-metilészter eltávolítását célzó többletlépés elhanyagolható és a kitermelést rontó melléktermék nem képződik. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál rezorcinból és 1 mól rezorcinra számítva legalább 2 mólekvivalens alkálifémet tartalmazó bázikus alkálifémvegyületből rezorcin-dialkálifémsót képezünk. Alkálifémvegyületként előnyösen alkálifémhidroxidokat, pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot, alkálifémkarbonátokat, előnyösen nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot, vagy alkálifémhidrogénkarbonátokat, előnyösen nátriumhidrogénkarbonátot, vagy 'káliumhidrogénkarbonátot alkalmazhatunk. E célra káliumkarbonát vagy nátriumíkarbonát különösen előnyösen alkalmazható. Eljárhatunk oly módon is, hogy előre elkészített rezorcin-dialkálifémsót alkalmazunk, azonban az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a rezorcindialkálifémsót a reakcióelegyben in situ állítjuk elő. 1 mól rezorcint célszerűen 0,8—1,2 mól, előnyösen 1,0 mól nátriumkarbonáttal vagy káliumkarbonáttal reagáltatunk. A széndioxiddal történő reagáltatást 2—10. atm. nyomáson, előnyösen 4—6 atm. nyomáson hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 140—160 C°-os hőmérsékleten végezhetjük el. Kísérleteink szerint 10 atm. nyomás felett a kitermelés már nem növekszik számottevő mértékben, míg 2 atmoszféránál kisebb nyomáson a 2,6-izomer kitermelése csökkein, minthogy 2,4-izomer is keletkezik. A reakciót dimetilformamidos közegben végezzük el. Az ily módon kapott terméket önmagában ismert módon metilezzük. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a Kolbe-reakció termékét nem izoláljuk, hanem az előállításánál képződő reakcióelegyben vetjük alá metilezésnek. Metilezőszerként előnyösen dknetilszulfátot alkalmazhatunk. A metilezést előnyösen alkálifém'karbonát, különösen nátriumkiarbonát jelenlétében szerves oldószeres közegben végezzük el. Szerves oldószerként előnyösen acetont alkalmazhatunk. A dimetilszulfátos metilezést magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy f or» rási hőmérsékletén hajthatjuk végre. A dimentilszulfátos metilezés reakcióelegyet előnyösen oly módon dolgozhatjuk fel, hogy lehűlés után a kiváló káliummetilszulfátot szűréssel eltávolítjuk, az anyalúgokat bepároljuk, majd a kívánt terméket a maradékból benzollal kioldjuk. A kapott termék gázkromatográfiás vizsgálat alapján gyakorlatilag 2,6-dimetoxi-benzoesav-metilészterből áll, kevés átalakulatlan rezorcinmetiléter mellett. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a 2,6-dimetoxi-benzoesav-metilészter benzolos oldatának bepárlása után kapott maradékot tisztítás nélkül közvetlenül hidrolizáljuk. A 5 hidrolízist előnyösen lúgos közegben hajtjuk végre. A lúgos közeget előnyösen alkálifémhidroxidokkal, különösen nátrium- vagy káliumhidroxiddal biztosíthatjuk. A hidrolízist szerves oldószeres, előnyösen kisszénatomszámú alkano-10 los, különösen előnyösen etanolos közegben hajtjuk végre. A reakciónál magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A hidrolízis után kapott nátrium-2,6-dimetoxi-benzoátot a reakcióelegyből elő-15 nyösen oly módon különíthetjük el, hogy szerves oldószeres, előnyösen benzolos extrakció után a vizes fázist megsavanyítjuk, mikoris a szabad 2,6-dimetoxi-benzoesav kiválik. A savanyítást előnyösen ásványi savakkal, különösen 20 sósavval végezhetjük el. A kapott 2,6-dimetoxi-benzoesavat kívánt esetben önmagában ismert módon tisztíthatjuk. A tisztítást lúgos oldással, majd savas kicsapás-25 sal végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a nyersterméket nátriumihidrogénkarbonát- vagy nátriumikarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd a szűrletet megsavanyítjuk. 30 Eljárásunk előnye, hogy a mellékreakciók háttérbe szorítása útján jó kitermeléssel szolgáltatja a hasznos gyógyászati alapanyagként felhasználható 2,6-dimetoxi-benzoesavat. Eljárásunk további részleteit a példában is-35 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példára korlátoznánk. 40 Példa: 500 ml-es, 4-nyakú, keverővel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott lombikba 80 ml dimetilformamidot, 35,2 g (0,320 mól) rezorcint és 44,1 g (0,320 mól) káliumkarbonátot mérünk 45 be. A reakcióelegyet 155 C°-na melegítjük, 10 ml oldószert ledesztillálunk belőle, majd a maradékot 300 ml-es nyomásálló készülékbe visszük át. Rázógéppel való rázatás közben termosztáttal 150—155 C°-ra melegítjük az elegyet. 50 Amikor a hőmérséklet elérte a 150—155 C°-ot, széndioxidgázt engedünk be oly módon, hogy a belső nyomás 4—6 atm. legyen. A reakcióelegyet ezen a nyomáson és hőmérsékleten 8—10 órán át rázatjuk oly módon, hogy nyomáscsökkenés-55 kor a készülékben a nyomást mindig 4—5 atmoszférára emeljük. A reakcióidő letelte után a készüléket lefúvatjuk, majd a terméket 80 C°-on 1000 ml-es 4-60 nyakú, keverővel, hűtővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott lombikba öntjük át. 250 ml aceton ós 43,6 g káliumkarbonát hozzáadása után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 1—1,5 óra alatt 130 g di-65 metilszulfátot csepegtetünk hozzá. A reakcióele-2