162737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-merkapto- pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on-származékok előállítására

162737 ajánlatos nyomásálló készüléket használni, hogy a hőmérsékletet megfelelően, emelhessük. A (IV) általános képletnek megfelelő bisz-S-helyettesített-2,4-dimerkapto-pirido{2,3-d]pirimiddnek részleges hidrolízisét oly módon hajtjuk végre, hogy a vegyületet erős bázisokkal, célszerűen nátriurnhidroxiddal, vizes vagy vizesalkoholos oldatban főzzük. Amennyiben az R helyettesítők hidrofób jellegűek, előnyös oldásközvetítő hozzáadása. Előnyben részesítjük a 4-helyzetű menkapto-csoport hidrolízisét. A (II) általános képletnek megfelelő, kiindulási vegyületként használt származékot, amelyben az X merfcaptocsoport, például oly módon állíthatjuk elő, hogy tiokarbamidot ömlesztett állapotban 2-amirio-nikotinsavval reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket vagy oly módon kapjuk, hogy 2,4-diklórHpiridoi[i2,i3-d](oirimidint feleslegben lévő, a (III) általános képletnek megfelelő merkaptánokkal reagáltatunk, vagy úgy állítjuk elő, hogy 2-amino-nikotinsavnitrilre erős bázis jelenlétében széndiszulfiddal hatunk. Az így kapott 2,4-dimerkapto~pirido![>2,3-d]ipiridimint a (III) általános képletű vegyületek valamelyikének 2 mólnyi mennyiségével reagáltatjuk, amely utóbbi általános képletben az Y valamilyen reakcióképes észtercsoport. Az eljárási körülmények az a) változatban ismertetetteknek felelnek meg. Abban az esetiben, ha az R szuibsztituens méq egy funcionális csoportot, így például karboxálesoportot, karbalkoxicsoportot vagy aminokarbonilcsoportot tartalmaz, úgy ezeket utólag önmagukban isimert módon, észterezéssel, amidálással vagy hidrolízissel alakíthatjuk át egymásba. A sóképzésmél oly módon járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületeket például vizes oldatban a fiziológiailag megfelelő savak vagy bázisok számított mennyiségeivel keverjük el és vákuumban szárazra pároljuk. A találmány szerinti vegyületek vizelethajtó és nátriumhajtó hatású gyógyszereikként alapjában valamennyi szokásos enterális és parenterális alkalmazási alakban használhatók. A hatóanyagot e célból szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagokkal keverjük és alkalmas formában állítjuk elő. Szilárd hordozóanyagokként használhatók például a tejcukor, mannit, keményítő, talkum, metilcellulóz, zselatin, stb., amelyekhez kívánt esetben színezőanyagokat és/vagy ízesítőanyagokat adunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csekély oldhatósága folytán injekciós oldatok készítése szempontjából csak kevés oldószer, így például a dimetilszulfoxid kerülhet szóba. Nagyobb koncentrációkat ezért célszerűen szuszpenziók alakjában készítünk. Az embergyógyászatban enterális alkalmazásoknál napi 1—4-<szeri alkalommal, 10 és 500 mg közötti dózisok váltak be. Intravénás alkalmazásoknál a legkedvezőbb hatóanyagmennyiség 5—Í00mg/nap. A találmány szerinti eljárással előállított és meglepően hosszantartó i(6—i24 óra) vizelethajtó hatásukkal kitűnő vegyületek a szervezetben fokozott nátriumion kiválasztást idéznek elő 5 anélkül, hogy ugyanakkor befolyásolnák a káliumion kiválást. A találmány szerinti vegyületek ebben térnek el az eddig ismert diuretikumokítól, amelyek vagy fokozott nátrium- és káliumáionikiválasztást vagy nátriumiorikiválasz-10 tást és egyidejű káliumionvisszatartást idéznek elő. Az orvos ezzel új eszközt kap a kezébe megzavart nátriumháztartású, de normális káliumháztarMsú betegeinek kezeléséhez. A találmány szerinti eljárást az alábbi pél-15 45 dákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 20 2-Metilmerkapto~pirida[2,3-d]pirimidin-4--(3H)-on előállítása A-változat: 25 15,7 g nátriumból és 157 ml etilalkoholból készített nátriumetilát oldatba szobahőmérsékleten telítettségig metilmerkaptánt vezetünk. A kapott nátriumimerkaotid oldatot egyesítjük, 56,6 g 2-klór-oiridd[2,3-dlpirimidin-4(3H)-on 566 30 ml etilalkoholban készített oldatával és az elegyet autóklávban 7 órán keresztül 130 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd a szűr-35 léthez pH=5-ig sósavat keverünk. A kivált csacsadékot leszívatjuk és vizzel mossuk. 49,6 g (az elméleti hozam 82,7%-a) 2-metilmerkapto-pirido[:2j3Hd]pirimidin-4](i3H)-ont kapunk, SZÉI-telén kristályok alakjában, olvadáspont: 237— 40 241 °C. A sósavas só olvadáspontja: >300 °C, a szulfáté (kristályvíztartalmú) 253—255 °C, a nátriuiíisóé i(kristályvMairtalimú) >300 °C. B-változat: 6,6 g nátriumhidroxidot 150 ml vízben oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten metilmerkaptánnal telítjük és 13,5 g 2-klórpirido(2,3-d1pirimidin-4(3H)-on-nal keverjük. A ka-50 ipott tiszta oldatot 48 órán át szoibahőmérséleleten állni hagyjuk, majd pH-ját 2 n sósavoldattal 4-re állítjuk be, leszívatunk és vízzel utánmosunk. 13,7 g (az elméleti hozam 95,5°/<pa) 2-metilmerkapto-piridoij2,3-d]pirimidin-4(3H)-55 on-t kapunk. (Olvadáspont: 238—240 °C). C-változat: 1,8 g 2Hmerkapto-pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-60 on-t 35 ml 2 n nátronlúgban oldunk, az oldathoz 1,1 ml metiljodidot adunk és az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Kevés aktívszenes kezelés után az oldatot 6 n sósavval pH=5-ig megsavanyítva, 1,2 g (az elméleti 65 hozam, 62%-a) 2-metU-merkaptű-pirido'[2,3-d]-2