162731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-iltio-)- metil-cef-3-ém-4-karbonsavak- előállítására
7 romnyakú edénybe öntjük és 2 liter vizet adunk hozzá. Ezután az oldat pH-ját koncentrált ammóniumhidroxidoldattal hűtés közben 4 értékre állítjuk be és a keletkezett szuszpenziót 1 órán át 0°-on keverjük. A terméket szűrjük és 2X 5 X1Ö0 ml 0 °C-os vízzel, máid 3X1 Mter szobahőmérsékletű acetonnal mossuk. Levegőn való szárítás után 7—AC A-t kapunk. Ref.: Glaxo, 1104 937 sz. brit szabadalmi le- 10 írás <1968). —-. A találmányt a következő példákkal világítjuk meg anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg. A 7-*aminocefalospo- 15 ránsavat a továbbiakban 7—ACA-ra, a metil-ázobutil-Jcetont MIBK-ra rövidítjük. „Skellysolve B" egy 60—68 °C forráspontú petroléterfrakció, amely lényegileg n-hexánból áll. }. példa: Dnff-[(l-karbometoxipropén-2-il)-amino]-fenileoetsav-nátriumsó 25 Irodalmi hivatkozás: F. Dane, F. Oreis, P. Konrad, T. Dochner: Ángew. Chem, Intern. Ed. Engl. 1, 658 (1962); F. Dane, T. Dochner: Angew. Obern. 76, 342 (li964); Spencer, Flynn, 30 Roeske, Sin és Chauvette: J. Med. Chem. 9, 746—50 (1966); 3 496 171 sz. Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírás (Lilly). 40 g i(il mól) nátriumhidroxid, 40 mil viz és 1 liter (benizol jól összekevert elegyéhez 151,6 g 35 (1 mól) DH(—)-tfenilgliiaiot adunk. Az elegyet 30 percen ét kfo. 5i5°-cnn tartjuk, miajd erős keverés közben 1:1,6 g (1 mól) aiceteaetsaiv-^metilesatert aduink hozzá, és az elegyet keverés közbein addig forraljuk, míg már nem gyűlik össze több 40 víz a „Dean Starfc-gyűflitőibe". A melegítést megszüntetjük és 1 liter acetont aduink az elegyhez, majd a sűrű szuszpenziót lehűitjjük és 30 percen át sósr-jeges fürdőben keverjük. A terméket leszűrjük, bőséges mennyiségű acetonnal alapo- 45 san mossuk és levegőn szárítjiuk. A kitermelés: ISI g, op.: 252° (bomlik), [ia]22D ° c ==+207° (C=l% H2 0). 5-Merkapto-,3-m©tiü-l,2i,4-tiadiazol 50 Iroidaleiii hivatkozás: Goerdeler és munkatársai: Cham. Bar. 90, 182—87 (1957). 16 g (0,17 mól) laoetamidiin-hidrolkloridot 165 ml metillénkloridlban ós ezt követően 27 g (0,1 :> 55 mól) penklónnettlmerkaptánban szuszpendálunk. Az oldatot szárazjég-aiceton fürdőben —8°ra hűtjük és hozzácsepegitetjük 34 g {0,85 mól) nátriumhidroxid 50 ml vízzel készült oldatát úgy, hogy köziben az elegy hőmérsékletét —10° 60 és —i8° között tartjiuk. Az adagolás befejeztével az oldatot szűrjük és a szerves rétegeit elkülönítjük a víztől. A vizes iréteget 3X10 ml mietilónfcloriddal extraháljiuk és .az egyesített metilénkloridoHait-irészletetoat vízzel semlegesre mos- 65 8 suk. Az egyesített metüénklorid oldatot nátriumsziulfáton szárítjuk, és vákuumlban bapároljuk. A termék, 54dór-i3-imatilHl,i2,4Htiadiazol, halmazállapota öl&j. Kitermelés: 12 g. Ezt az olajat 10 Bgirmn nyomáson desztilláiva 10 g 38° forráspontú színtelen olajat kapunk. 10 g (0,075 mól) 5-klór-.3-imetil-il,í2,4-itiadiiazolt 16 mi 100%-os eöalfcdhollhain oldunk, majd hozzáadunk 6 g {0,08 mól) táolktanbamidot és másfél órán át gőzfürdőn melegítjük, Ezt az oldatot azután hozzáadjuk 4 g (Ogl mól) nátriumhidroxid 100 ml vízzel készült oldatához és 5 percig forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük és a szűrletat 6 n sóaavoldattal pH 2^re savanyítjuk. Az oldatot 4X1O0 ml etiléterrel extraháljuk, az etiléteres oldatot nátriumsaulfáton szárítjuk, majd vátouiuimiban szárazra parolijuk és a maradék szilárd 5-imerfsapto-3Hme1iÍ-l,2,4-*iadiazolt vízből átikrisitályosítijiuik. Kitermelés: 3 g. Op.: 147—148°. Analízis: C3H4iN2S2 nre vonatkoztiaifova; %^ban kifejezve: számított: C=*27,25; H = i3,05; N^='21,20; S = 48,00; talált: C = 27,60; H=3,40; N=21,28; Sc=46,:7i8. 7-Amino-3H(3^mietü-il,i2,4-üadiazoP5-il-itiometil)oefH3-ém^4-taribönsav [i(H) képletű vegyület] 7j5 g (0,027 mól) 7-ACA-t 160 ml 6,4 pH-jú 0,1 mólos foszfátpuff erben oldunk, majd 'hozzáadunk 4,i5 g (0,0127 mól) nátriiumhiidirogénfcaribonátot. Ezuitán 3$ g (0,03 mól) 5-merkaoto-3--metil-l,2,4->táadiazolt adunk az elegyhez és lassú keverés közben az oldatot 60°-ira melegítjük. Majd 60°^on nátriumMdragéntoarfbonáttal a pH-t 6^re állítjuk be. Az oldatot 4 órán át 60°-on tartjuk. A melegítési periódus végén a termék kikristályosodik. Miután az oldatot í óirán át jégfürdőben 0°-ra hűtöttük, a terméket leszűrjük, hideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 7 g termékeit kapunk, mely 200 °C-on bomlás közben olvad. Analitikai eredmények: CnHi^íOáSs^ra vonatkoztatva, %-ban kifejezve: számított: C = 38,35; H = 3,51; N == 16,27; talált: 0=37,02; H = 3,7il; N= 16,86. 7-[DH(aMaimino^a-,fenaliaoetamiiido)1-i3-(i3-Tnetil-l,2,4-tiadiazol-i5-il^ometil)-cef-3-ém-4--Hcarbonsiaiv [(I) képletű vegyület] 6,25 g (0,023 mól) D-<a-(l-kanboimetoxipropén-H2-£-Tamino)-fenileaatsiav-niátrium,sió, 70 ml acetorátinil és két csepp NiN^dtaetü-bemizáliaimán szosEpenaiójához —10°^on 3 g (0,027 mól) klórbangyasav^etilésztert adunk és még 10 percig tovább folytatjuk a keverést —10°-on. Ezt követően 7,9 g (0,023 mól) 7-aminoJ3-i^3-nietil^lA4-tiadiiazol-i5j UwtiometU^eif-i3^m-4-toarbon-4
