162715. lajstromszámú szabadalom • Vércukorszintet süllyesztő hatású karbonamidcsoportot tartalmazó fenil-szulfonilkarbamidok és fenilszulfonil-szemikarbazidok

5 162715 6 N-{p-[a-(2-metil- 5-klór-fenil-karbamoil)- benzil]szulfonUj- -metiluretán op.: 165 C° N-£p-|oK/J-feniletil- karbamoil)- benzil)-szulfonil} -metiluretán op.: HOC" 3,8 g (0,01 mól) N-(fenilecetsav)- 2-metoxi-5-klór-anilin(4-szulfonil)- metiluretánt 40 ml glikoldimetiléterrel és 1,3 g (0,011 mól) N-amino-hexametiléniminnel együtt 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a kivált kristályokat leszivatjuk és etilacetáttal mossuk. A keletkezett anyag 3,0 g {p-[a-(2-metoxi- 5-klór-fenil- karbamoil)- benzilj-szulfonil} -1,1-hexametilén-szemikarbazid op.: 194 C° Kitermelés az elméletinek 61%-a. Hasonló módon állítjuk elő N-amino-hexametiléniminből és az előzőekben leírt szulfoniluretánokból a következő vegyületeket: p- £|a-(3-trifluormetil-fenil-karbamoil)- benzil]-szulfonilj - 1,1-hexametilén- szemikarbazid op.: 155 C° p- £|a-(2,5- dimetoxi-fenil- karbamoil)- benzil|-szulfonil} -1,1- hexametilén -szemikarbazid op.: 148 C° £p- |a-(2-metil- 5-klór-fenil-karbamoil)- benzil]- szulfonil} 1,1-hexametilén- szemikarbazid op.: 108 C° •fp- |a-(tf-fenüetil-karbamoil)- benzilj-szulfonü} - 1,1-hexametilén-szemikarbazid op.: 135 C° 5. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 3-nitrofenil-ecetsavkloridból és 2-metoxi- 5-klóranüinből a 3-nitrofenil- ecetsav- (2-metoxi-5-klóranilid)-et, olvadáspontja 127 V

C. E vegyületet redukálva keletkezik a 3-aminofenilecetsav- (2-metoxi-5-klóranilid), olvadáspontja 153 C ebből a 3-szulfamoil-fenilecetsav-(2-metoxi- 5-klór-anilid), olvadáspont 177 °C és ebből ciklohexil-izocianáttal reagáltatva az N-{m-[a-(2-metoxi- 5-klór-fenil-karbamoil)-benzil)- szulfonijj -N'-ciklohexil-karbamid, olvadáspontja 170 °C. 6. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon 4-nitrofenil-ecetsavkloridból és N-metilanilinből előállítjuk a 4-nitrofenilecetsav-(N-metilanilid)-et, olvadáspontja 108 °C,ebből redukálással a 4-amino- fenilecetsav-(N-metilanilid)-et, op.: 85 °C, ebből 4-szulfamoil- fenilecetsav- (N-metilanilid)-et, op.:120 °C és ebből ciklohexil-izocianáttal az N-{p-|a-(fenil- metilkarbamoil)- benzil]- szulfonil} - N'-ciklohexil- karbamidot, op.:160"C. » 7. példa 7,9 g (0,05 mól) 4-klór-2-aminoanizolt feloldunk 80 ml piridinben, lehűtjük 0-10 °C közé és hozzáadunk 12,0 g (0,05 mól) 4-szulfamoil-benzoilkloridot. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 60°C-on keverjük és jégreöntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és átkristályosítjuk. A keletkezett anyag 4-szulfamoilbenzoesav- (2'-metoxi- 5'-klóranilid), finomkristályos színtelen por formájában. Olvadáspontja 237°C. E vegyületet ciklohexil-izocianáttal reagáltatjuk butanonban és káliumkarbonát jelenlétében, az 1. példában leírt eljárással azonos módon. A keletkezett anyag N-(p-(2-metoxi- 5-klór- fenilkarbamoil)- benzolszulfonilj- N'-ciklohexil- karbamid, olvadáspontja 198 C°. 8. példa 15,5 g (0,078 mól) jH4-szulfamoilfenil)- propionsavat (ld. 3,075,911 sz. USA szabadalmi leírás) 100 ml tíonilkloridban oldunk, az oldathoz 0,2 ml dimetilformamidot adunk, és az oldatot a gázfejlődés befejeződéséig melegítjük, majd a fölösleges tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A vákuumdesztülációt addig folytatjuk, míg a vákuum konstans értéket ér el. Az így kapott nyers 0-{4-szulfamoilfenil)propionsavkloridot 0 és 5 C" közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 11,7 g (0,075 mól) 4-klór- 2-amino-anizol 120 ml piridinnel készített oldatához. A reakcióelegyet fél órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 60 Cf-on keverjük, azután mintegy 0,5 liter jeges vízbe öntjük és sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, 2n nátronlúggal oldjuk, az oldatot szűrjük és 2n sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk és vízzel mossuk. 12,1 g (45%) 0-(4-szulfamoil)- propionsav- 2'-metoxi-5'-klóranilid)-et kapunk. Olvadáspontja 164 C°. Ezt a vegyületet a 7. példa szerinti módon ciklohexilizocianáttal reagáltatjuk, amik oris N-{p- |<J-(2-metoxi- 5-klór-fenil-karbamoil)- etilfenil]- szulfoni^-N'- ciklohexil-karbamidot kapunk. Olvadáspontja 107 C°. 9. példa Az 1. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő 4-szulfamoil-ecetsav- (2-metoxi-5- klóranilid)-ból és butilízocianátból az N-[fenilecetsav- (2-metoxi-5-klóranilin- 4-szulfonil] -N'-butil- karbamidot, olvadáspontja 173 C. 10. példa A 3. példában leírtakkal azonos eljárással 4-nitrofenilecetsav-kloridot (-)-a- fenüetilaminnal reagáltatva keletkezik a megfelelő (-•)- 4-nitrofenilecetsav- a-feniletilamid, olvadáspontja 145 C°;(OJ5^» -112° (etanolos oldatban). E vegyületet etanolos oldatban Raney-nikkellel katalitikusan hidrogénezve keletkezik a (-)— 4-aminofenil- ecetsav-a- feniletilamid, olvadáspontja 158 C°; (a

)578 = -79° (metanolos oldatban). Az utóbbi vegyületet diazotálva, a diazónium-sót kéndioxiddal átalakítva és az így keletkezett nyers szulfokloridot ammóniával reagáltatva, az 1. példában leírtakkal analóg eljárással előállítjuk a (-)-4- szulfamoil-fenüecetsav- a-feniletilamidot, olvadáspontja 188 °C; ( «*)578=

-67 (dimetilformamidos oldatban). Az 1. példában leírtakkal analóg módon az utóbbi vegyületet ciklohexil-izocianáttal reagáltatva keletkezik a (—)—N—{fenilecetsav- alfa- feniletilamid- 4-szulfonil) N" -ciklohexükarbamid, olvadáspontja 167 °C; (0^578= -64° (metanolos oldatban). 11. példa 50 A 3. példában leírtakkal analóg módon 4-nitrofenilecetsav-kloridot (•)-a-fenüetilaminnal reagáltatva keletkezik a megfelelő (+) 4- nitrofenilecetsav- alfa- feniletilamid, olvadáspontja 145 C;(a)57R=* 112 (etanolos oldatban). 55 E vegyületet etanolos oldatban Raney-nikkellel katalitikusan hidrogénezve keletkezik a megfelelő («)-4- amino fenilecetsav- a- feniletilamid, olvadáspontja 158 C; (01)578 s •79° (metanolos oldatban). E vegyületet diazotálva, a diazónium-sót kéndioxiddal 60 átalakítva és az így keletkezett nyers szulfokloridot ammóniával reagáltatva, az 1. példában leírtakkal analóg módon, előállítjuk a (•) -4- szulfamoil-fenüecetsav- a-féniletilamidot, olvadáspontja 188 °C; (<*)S7I

= *67° (dimetilformamidos oldatban). 66 Az 1. példában leírtakkal analóg módon e vegyületet ciklohexil-izocianáttal reagáltatva keletkezik a (•)- [-N-fenilecetsav- a- fenüetilamidj 4-szulfonil]-N' -ciklohexilkarbamid, olvadáspontja 167 C; (0)575 * ' *64° (metanolos oldatban). 70 A leírásban felsorolt vegyületek vércukorszintet süllyesztő hatását Hoffmann (J. BioL Chem. 120, 51 (1937) szerint vizsgáltuk egy Autoanalyzer Technikon bejegyzett nevű készülékkel. A vegyületeket Tragant-nyákban felszuszpendáltuk és orálisan adagoltuk egy nyelőszonda segítségével jól 75 táplált patkányok gyomrába. A kísérleti állatok testsúly 3