162714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
3 162714 4 "morfin-függésű majmok elvonókúrája során felhasználják „Screening-Test"-ként annak megállapítására, hogy képes-e az anyag testi függőséget előidézni. Ehhez a kísérlethez 24 órára elvonják a morfint a Rhesus-majmoktól, amelyek eddig naponta 12 mglkg morfin-hidrokloridot kaptak (szubkután) alkalmazva hétköznaponként 8, 12 és 16 órakor, és hétvégén délelőtt kaptak 8 mg/kg-nyi adagot). Ezután egy órán keresztül megfigyelik, hogy milyen elvonási szimptómák lépnek fel az elvonás érzetének tetőfokán. Seevers (1936) és Deneau (1956) az elvonási szimptómákat a következőképpen osztályozzák: Csekély elvonási jelenségek: félelem, fogvacogás, állandó ásítás, rágás, nyelés, nyáladzás; közepes, ül kifejezett elvonási jelenségek: felborzolt szőrzet, rázkódás, remegés, izomrángás, nyugtalanság, agresszivitás; erős elvonási jelenségek: erős nyugtalanság, fulladozás, hányás, bizarr mozdulatok, nyújtózkodás, háton vagy hasonfekvés, ill. oldalon-fekvés csukott . szemekkel, erekció és maszturbálás, ismételt sikolyok. Figyelembe veendő, hogy nem minden szimptóma lép fel a vizsgált majmoknál. Kielégítő megfigyelések érdekében a vizsgálatot lefolytatónak nagyon jól kell ismernie a majmok egyedi tulajdonságait, hogy az individuumok közti különbségeket is számításba tudja venni. A fellépő elvonási jelenségek egy órás megfigyelése után a vizsgált anyagot szubkután adagolják. A következő 1 -2 órában regisztrálják, hogy az előzőekben megállapított szimptómákat a vizsgált anyag megszünteti-e és milyen mértékben. A hatások szemikvantitatív jelzésére a teljes megszüntetés, közepes vagy a gyenge megszüntetés kifejezést használják, UL megállapítják, hogy az elvonási jelenségek egyáltalán nem szűntek meg. (Deneau. G.A.: An analysis of the factors influencing the development of physical dependence to narcotic analgesics in the Rhesus monkey with methods for predicting physical dependence liability in man. Diss. Univ. of Michigan 1956., Seevers, M.H.: Opiate addiction in the monkey. I.Methods of study. J.Pharm., exp. Ther. 1936, 56, 147-156.) A morfin- antagonisztikus hatást a következőképpen vizsgálják: Néhány ismert morfin-antagonista hatású anyag előidézheti a Rhesus-majmok morfin-függésének absztinenciajelenségeit. Deneau (1956) szerint az ilyenkor fellépő elvonási jelenségek hasonlatosak a morfin-adagolás hosszabb megszüntetésekor fellépő szimptornákhoz. Annak megállapítására, hogy valamely anyag a morfin-függésű Rhesus-majmoknál képes-e absztinencia előidézésére, a 12 mg/kg morfin-hidroklorid napi adaghoz szoktatott majmoknak szubkután adagolják a vizsgált anyagot két órával a 14 órakor beadott utolsó morfin injekció után. Ezután két órán keresztül megfigyelik, hogy fellépnek-e és ha igen, milyen mértékben az absztinencia-jelenségek. Az absztinencia-jelenségeket a következőképpen osztályozzák: Csekély elvonási jelenségek: félelem, fogvacogás, állandó ásítás, rágás, nyelés, nyáladzás; közepes ill. kifejezett elvonási jelenségek: felborzolt szőrzet, rázkódás, remegés, izomrángás, nyugtalanság, aggresszivitás; erős elvonási jelenségek: erős nyugtalanság, fulladozás, hányás, bizarr mozdulatok, nyújtózkodás, háton-, hason- vagy oldalon-fekvés csukott szemekkel, erekció, maszturbálás, ismételt sikolyok. (Deneau, G.A. az előbb említett Diss.Univ. of Michigan 1956). A tudomány mai állása szerint a morfin-éhség szempontjából messzemenően ártalmatlannak tekintendők mindazok az anyagok, amelyek morfinéhségű majmoknál a morfint nem helyettesítik, sőt morfinán tagoniszükusan hatnak. A találmány tárgyát olyan új vegyületek előállítása képezi, amelyek az ismert erős hatású fájdalomcsillapítók, mint pl. morfin, kodein és petidin hatását felülmúlják. Ezek a vegyületek vagy erősebb fájdalomcsillapító hatással vagy könnyebb elviselhetőséggel, vagy mind a két tulajdonsággal rendelkeznek. Ezen túlmenően néhány - az állatkísérletek 5 eredményei alapján - mentes a morfinéhséget előidéző tulajdonságoktól, vagy ilyen tulajdonsága csak kismértékben van. Az új vegyületek némelyike gyógyászati hatást is mutat, amelyből arra lehet következtetni, hogy embereknél a mániákus-depresszív elmebetegség gyógyításánál alkalmazhatók. Az 10 ÚJ vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, melyben R jelentése metil-, ciklopropilmetil- vagy ciklobutilmetil-csoport. R'ésR" 15 jelentése egyenes láncú telített 1-4 szénatomszámú szénhidrogén-csoport, X jelenthet -OH, -OR'" és -N ^ R« csoportot> ^ R'" jelentése telített vagy telítetlen 1-11 szénatomszámú szénhidrogén-csoport, R4 és Rs 25 s jelentése hidrogénatom, metil-csoport, vagy ezek a nitrogénatommal együttesen, piperidingyűrűt képezhetnek, A jelentése kétértékű egyenes vagy elágazóláncú, telített 30 vagy telítetlen 1-10 szénatomszámú szénhidrogénlánc, mely adott esetben fenil-csoporttal lehet helyettesítve, mely fenil-csoport adott esetben halogénatom, rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, nitro-, rövidszénláncú acilamino-csoport helyettesítőt tartalmazhat. 35 A farmakológiai vizsgálatok eredményei (A következőkben többször hivatkozunk a későbbiekben 40 megadott 1. táblázatra. A találmány szerinti új vegyületek szerkezeti képletét arab-számozással adtuk meg.) A találmány szerinti vegyületek hatását és elviselhetőségét az 1. táblázatban adjuk meg, összehasonlítva az ismert, morfinéhséget előidéző fájdalomcsillapítókkal, mint a morfin-45 nal, kodeinnel és a petidinnel. A toxicitást (DL50 ) patkányokon szubkután adagolással, és a fájdalomcsillapító hatást patkányfarkon alkalmazott hősugárzásos-teszttel vizsgáltuk. A két vizsgálattal kapott értékekből számítottuk ki a terápiás indexet (DL50 : DE S0 ). Meghatároztuk továbbá, hogy az 50 eljárás termékei a morfinra rászoktatott majmoknál a morfint pótolják-e, vagy morfinantagonisztikus hatással rendelkeznek-e. Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti 1. és 2. vegyületek azonos terápiás indexszel rendelkeznek, mint a 55 petidin. A morfinra rászoktatott majmoknál az 1. vegyület a morfint helyettesíti, de csak jelentősen magasabb dózisban, mint a petidin és a többi összehasonlítási termék, míg a 2. vegyület ezeknél az állatoknál a morfint elviselhető dózisban egyáltalán nem pótolja. 60 A3, vegyület a morfinra rászoktatott majmoknál a morfint ugyancsak nem pótolja, de ezen túlmenően lényegesen erősebb fájdalomcsillapító hatással és magasabb terápiás indexszel rendelkezik, mint a többi összehasonlítási termék. Az eljárás 4., 5., 6., 7., 8., 9. és 10. terméke a morfinra 65 rászoktatott majmoknál az elvonási tüneteket csak nagyobb dózisban szünteti meg, mint az összes összehasonlítási termék. Emellett a 8. és 10 vegyület a morfinhoz hasonlóan erős fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. Ezek az anyagok, jobb elviselhetőségük alapján, magasabb gyógyászati index-70 szel is rendelkeznek. A 7. és 9. vegyület ugyancsak magasabb gyógyászati index-szel rendelkezik, mint a morfin. A 11. és 17. vegyület hasonló hatású, mint az említett vegyületek. Az eljárás 11., 12., 13., 14., 15. és 16. vegyületei a 76 morfinra rászoktatott majmoknál az elvonási tüneteket csak 2
