162714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására

5 162714 6 "nagyobb dózisban szüntetik meg, elviselhető dózisban egyáltalán nem szüntetik meg. A 12. és 14. vegyület ezen kívül erősebb fájdalomcsillapító hatású, mint a morfin. A 17. vegyület szintén erős fájdalomcsillapító hatású és a morfinra rászoktatott majmoknál elvonási tüneteket vált ki, g vagyis az anyag a hatásostól az erős hatásig terjedő morfinantagonista. Azon anyagoknál, melyek a morfin hatását megszüntetni képesek, az eddigi tapasztalatok szerint embereknél nem lehet előre számítani egy morfinhoz hasonló éhség vagy JQ függőség kifejlődésére. Az eljárás 18. terméke - jó elviselhetőség alapján -lényegesen nagyobb gyógyászati indexszel rendelkezik, mint a morfin és más, összehasonlításként felsorolt narkotikus fájdalomcsillapítók. \ 5 Az eljárás 19., 20., 21., 22., 23. és 24 terméke -hasonlóan a 17. vegyülethez - a hatásostól erős hatásig terjedő morfinantagonista, ezért ezekre is a 17. vegyületre elmondottak érvényesek. Az anyagok közül 19., 20., 21, 22. és 24. termék - ezen túlmenően - lényegesen erősebb 20 fájdalomcsillapító, mint a morfin. A jobb elviselhetőségük miatt a 18-24. termékek jelentősen nagyobb gyógyászati index-szel rendelkeznek, mint az összehasonlítási termékek. A 25., 26. és 27. termék nem morfinantagonista: a morfinra rászoktatott majmoknál az elvonási tüneteket csak 25 nagyobb dózisban szünteti meg, mint az összehasonlítási termék. A 27. termék kb. olyan hatásos, mint a morfin, de nagyobb gyógyászati index-szel rendelkezik. A 26. termék ugyancsak nagyobb gyógyászati index-szel rendelkezik, mint 30 a morfin és más, összehasonlításként megadott fájdalomcsillapító. Az 1. táblázatban megadott találmány szerinti vegyületeket - tekintettel fájdalomcsillapító hatásukra, elviselhetőségükre, morfinéhséget kiváltó tulajdonságukra - morfinnal, 35 kodeinnal és petidinnel hasonlítottuk össze. Ezek a vegyületek az összehasonlítási termékeket legalább egy tulajdonságukban felülmúlják. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű benzomorfán származékokból állíthatók ^Q elő, melyben Y jelentése hidrogénatom, metil- ciklopropilmetil- vagy ciklobutilmetil-csoport, vagy -COR, csoport, melyben R* 45 jelentése ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport. A (II) általános képletű vegyületek az 1,078.286 sz. angol szabadalmi leírás ill. a 3,138.603 sz. USA-beli szabadalmi leírás vagy a J.med.Chem. 7_, 123 (1964) szerint állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket savkötő anyag, mint JQ káliumkarbonát, nátriumhidroxid, stb. jelenlétében vagy a vegyületek fém- vagy ammónium-sóját a (III) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióval a (IV) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, melyben Z X jelentése -CO-X vagy -CN csoport és R,R',R",A és X jelentése megegyezik az előbbiekben megadott csoportokkal, és abban az esetben, ha Z jelentése -CN csoport, ezt az go ismert módon az előbbi jelentésű -CO-X csoporttá alakítják át, ezenkívül, ha Y jelentése hidrogénatom vagy -COR, csoport, ennek metil-, ciklopropilmetil- vagy ciklobuulmetil-csoporttá való átalakítása ezután ismert módon történik, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben megfelelő gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk át A reakció vizes, vagy szerves oldószerben, mint benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban, dimeulformamidban, stb. szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten folytatható le. Rendszerint előnyös a reakciót az alkalmazott oldószer forráspontján végezni. Amennyiben Z jelentése -CO-X csoport, úgy a (IV) általános képletű vegyületek megegyeznek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel. Amennyiben Z jelentése -CN-csoport, úgy ez még további reakcióval átalakítható (I) általános képletű vegyületekké. Erre a reakcióra az ismert módszerek szolgálnak, mint pL észterré (X = -OR'"), vagy karbonsavvá (X = -OH) való átalakítás, vagy iminoéter előállítása, melyet savas vagy alkalikus hidrolízissel primer savamiddá (X = -N: -R4 , = R, = H)vagy karbonsavvá (X = -OH) %R» alakítunk át. A (II) általános képletű vegyületet a hidroxikarbonsav (X' "- -OH) reakcióképes észtereivel végzett reakcióhoz célszerű alkálisó formájában alkalmazni Az előállított (I) általános képletű vegyületek természetesen az ismert módszerekkel egymásba kölcsönösen átalakíthatók, így pL lehetséges "karbonsavból (X= -OH) közvetlen észterezéssel, vagy a megfelelő savhalogeniden kereszt* az észtert (X = -OR'") és savhalogeniden keresztül ammóniával, primer vagy szekunder alifás aminnal a savamidot (X = -N ^R. \ ) R5 előállítani. A karbonsavészter (X = -OR '") hidrolízissel karbonsavvá (X = -OH) vagy ammóniával, primer vagy szekundér alifás aminnal savamiddá (X = -N^R

< R5 és a savamid hidrolízissel karbonsavvá alakítható. Az előbbiekben megadott átalakítási lehetőségeket az a.) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti vegyületek a kiválasztott előállítási és feldolgozási módszerekkel szabad vegyületekként vagy sóik formájában, pl. karbonsav esetén nátrium- vagy kálium-só, vagy hidroklorid, szulfát, foszfát, stb. alakjában állíthatók elő. A só alapját képező aminosavak, aminosavészterek és aminosavamidok felszabadítása, valamint ezen vegyületekből a só képzése, ismert módszerekkel történik. Az új vegyületek, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, pL az alkálisó, hidroklorid, szulfát, foszfát, tartarát, citrát, fumarát, maleinát, naftalindiszulfonát stb. az embergyógyászatban mint fájdalomcsillapítók kerülnek felhasználásra. Előnyös felhasználási alakok a perorálisan adagolható készítmények-, pl. drazsék, tabletták, kapszulák, stb. vagy az injekciós oldatok. A felhasználás a hatás erősségétől függ és ennek megfelelően az egyes dózisok parenterális vagy enterális alkalmazás mellett 1-100 mg-os egységadagok esetén naponta maximálisan négyszer adagolhatok. 3