162688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxa-prosztaglandin-F1-etilészterek előállítására
3 . 162688 4 pL az artériák sérülései és különböző biokémiai ingeranyagok, iránt pL ADP, ATP, szerotonin, thrombin és kollagén okozhatnak. Ezen biológiai tulajdonságaik alapján a szóbanforgó ismert prosztaglandinokat a legkülönbözőbb betegségek és nem kívánt élettani állapotok tanulmányozásához, továbbá ezek megelőzésére, gyógyítására vagy enyhítésére használják madaraknál, emlősöknél (az embert is beleértve), hasznos háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatoknál, zoológiai és laboratóriumi kísérleti állatoknál, pL egereknél, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál. így például ezeket a vegyületeket emlősöknél (az embert is beleértve) mint nazális (orrbeli) vérbőséget csökkentő szereket használjuk. Erre a célra a szóbanforgó vegyületeket a farmakológiai szempontból megfelelő folyékony vivoanyag 1 ml-jére számítva 10 Mg - 10 mg mennyiségben, vagy ae»szolspray formájában alkalmazzuk, mindkét esetben helyileg (topikálisan). A PGP|a - és PGF, ^-vegyületek használatosak, ha a vérlemezkék aggregációjának megakadályozása, a vérlemezkék adhezív tulajdonságának csökkentése és a vérrögök eltávolítása, illetve keletkezésük megelőzése kívánatos emlősöknél (az embert is beleértve), nyulaknál és patkányoknál, így például ezeket a vegyületeket miokardiális infarktusok és műtét utáni (posztoperativ) trombózisok kezelésére és megelőzésére használják, alkalmazzák továbbá sebészati beavatkozások után az érillesztések nyitvamaradásának elősegítésére, valamint az atheroszklerózis, arterioszklerózis, a lipémia által okozott véralvadási zavarok és egyéb klinikai állapotok kezelésére, amelyek etiológiailag a lipidek egyensúlyzavarával vagy hiperlipidémiával kapcsolatosak. Erre a célra ezeket a vegyületeket szisztematikusan alkalmazzuk, pl. intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, vagy tartós hatás elérésére steril implantátum formájában. Gyors hatás elérésére, különösen veszély esetén, az intravénás alkalmazásmód előnyös. Az adagolás 0,004 - 20 mg/testsúly kg/nap, a pontos dózis a kezelt személy vagy állat korától, súlyától és állapotától, valamint az alkalmazás gyakoriságától és módjától függ. A PGFia - és PGF l( j-vegyületek különösen hasznosak mint hozzátétanyagok vérhez, vérlemezkékhez, vérhelyettesítő folyadékokhoz és más folyadékokhoz, amelyek izolált testrészek (pl. végtagok, szervek) testen kívüli mestersége keringésénél és perfuziójánál (átáramoltatásánál) használatosak, történjék ez akár az eredeti testhez kapcsolódva, vagy attól elválasztva tartós megőrzés vagy transzplantációra való előkészítés céljából, akár egy új szervezethez kapcsolódva. Ezen cirkuláltatás és perfúzió folyamán az aggragált vérlemezkék hajlamosak eltömni a véredényeket és a cirkulációs berendezés részeit. Ezt az eltömődést el lehet kerülni a szóbanforgó vegyületek jelenlétében. E célból a vegyületet folyamatosan, egyszerre, vagy többszöri adagban hozzáadjuk a keringő vérhez; vagy a donor állat véréhez, vagy a perfundált testrészhez. Akár a recipienshez kapcsolva vagy attól elválasztva, vagy pedig ezek közül kettőhöz vagy valamennyihez adjuk a vegyületet, a cirkuláló folyadék 1 literjére számítva mintegy 0,001 - 10 mg állandó mennyiséget biztosító adag szükséges. Különösen hasznos ezek vegyületek alkalmazása laboratóriumi állatoknál, például macskánál, kutyánál, nyulaknál, majmoknál és patkányoknál abból a célból, hogy új módszereket és technikai megoldásokat fejlesszünk ki szervek és testrészek átültetésére. A PGF, g- vegyületek hipotenzív szerként emlősök (beleértve az embert is) vérnyomásának csökkentésére használatosak. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénás infúzió formájában körülbelül 0,01 - 50Mg/testsúly kg/perc mennyiségben, vagy naponként egyszeri vagy többszöri adagban 25-500 Mg/testsúly kg mennyiségben alkalmazzák. A PGFia - és PGF, ^-vegyületek Oxitocin helyett terhes állatok (embert is beleértve), így tehenek, juhok és sertések szülésének (ellésének) megindítására használatosak az esedékesség időpontjában vagy ehhez közel, illetve terhes állatoknál a magzat intrauterin elhalása esetén körülbelül a terhesség 20. hetétől a szülés várható időpontjáig. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénásán infundáljuk 0,01-50 Mg/testsúly kg/perc mennyiségben, amíg a szülés második szakasza, vagyis a magzat kitolása befejeződik, vagy csaknem befejeződik. Ezek a vegyületek különösen hasznosak akkor, ha a nőstény terhessége egy vagy több héttel túlérett és a 5 természetes szülés még nem indult meg, vagy 12-60 órával a burokrepedés után, ha a természetes szülés még nem kezdődött meg. A PGF, a - és PGF, ^-vegyületek használatosak a női ivarú emlős állatok (az embert is beleértve), mint pl. majmok, 10 patkányok, nyulak, kutyák, szarvasmarhák és hasonlók szaporodásánál az ovulációs ciklus szabályozására. Erre a célra a PGF,a -t szisztematikusan alkalmazzák a nőivarú emlősnél mintegy 0,01-20 mg/testsúlykilogramm mennyiségben, előnyösen azon időtartam alatt, amely megközelítően az 15 ovuláció időpontjában kezdődik és nagyjából a menstruáció időpontjában vagy közvetlenül a menstruáció előtt ér véget. A találmány szerinti 3-oxa- PGF, etilészterek ugyancsak eredményezik azokat a biológiai reakciókat, melyeket az / előbbiekben a PGF,-vegyületekkel kapcsolatban leírtunk. 20 Valamennyi új vegyület ennek megfelelően a fent leírt célokra használható, és ezen célok érdekében ugyanolyan módon alkalmazható, mint ahogyan azt az előbbiekben már leírtuk. Az ismert PGF, -vegyületek már kis adagokban is alkalma-26 sak sokféle biológiai reakció előidézésére, azonban az ismert ilyen típusú vegyületek biológiai hatásának időtartama sokféle alkalmazás tekintetében kényelmetlenül rövid. Ezzel szemben a találmány szerinti 3-oxa- prosztaglandin- analógok - a racém a d- és 1-formákat is beleértve - sokkal 30 specifikusabbak a prosztaglandinszerű biológiai hatások előidézésében és biológiai hatásuk időtartama is lényegesen hosszabb. Ennélfogva az új 3-oxa- prosztaglandin- analógok váratlanul és meglepő módon hasznosabbak, mint a megfelelő, fent említett ismert prosztaglandinok, legalább egyféle 35 biológiai hatás előidézése tekintetében. Az új analógok használata ezen célokra kevesebb nem kívánt mellékhatást eredményez, mint ha az ismert prosztaglandint használnánk ugyanerre a célra. Ezen túlmenően, prolongált hatásuk miatt, a kívánt hatás elérésére az új prosztaglandin-analógokat 40 gyakran kisebb dózisban és ritkábban használhatjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket a különböző célokra különböző módokon alkalmazzuk, pl. intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, szublingválisan, topikálisan, továbbá steril 46 implantátum formájában, hosszantartó hatás elérésére. Intravénás injekciókhoz és infúziókhoz az izotóniás steril vizes oldatok előnyösek. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciókhoz a savnak, sónak vagy észternek vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatát vagy szuszpenzióját használ-50 juk. Orális vagy szublingvális alkalmazási módhoz tabletták, kapszulák, és folyékony készítmények, mint szirupok, elixirek és egyszerű oldatok használatosak, a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elkészítve. Rektális vagy vaginalis használatra a szokásos módon szuppozitóriumokat készítünk. 56 Szövetbeültetés céljára steril tablettákat, vagy szilikongumiból készült tablettákat vagy egyéb tárgyakat használunk, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy azzal át vannak itatva. A találmány szerint a (VI) általános képletű 3-oxa-60 PGF,-etilésztereket a (VII) általános képletű 3-oxa- PGE, -etilészter karbonilcsoportjának redukciójával állítjuk elő. Ezen gyűrűbeli karbonilcsoportok redukcióját az ismert prosztaglandin-származékok gyűrűbeli karbonicsoportjának 66 redukálására szolgáló és szakmai körökben jól ismert műszerekkel valósítjuk meg. Lásd például Bergström és társai közleményét: Arkiv. Kemi, 19, 563 (1963), Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962), továbbTaz 1 097 533 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást. Bármilyen redukálószert alkalmazha-70 tunk, amelyik nem reagál a szén-szén kettőskötéssel vagy az észtercsoporttal. Előnyös reagens a litium-(tri-terc.c.-butoxi)aluminiumhidrid és a fém-bórhidridek, különösen a nátrium-, kálium- és cinkbórhidrid, továbbá a fém-trialkoxibórhidridek, például a nátrium-trimetoxibórhidrid. A redukciós termék•75 elegyet 9a- és 9<3-hidroxi-izomer az a- és ß-izomerekre a 2
