162688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxa-prosztaglandin-F1-etilészterek előállítására

5 162688 6 szakmában jól ismert és az ismert analóg prosztánsav-származékok-párok elválasztására szolgáló módszerekkel választjuk szét. Lásd például Bergström és társai előbb idézett cikkét, Granström és társai: J. BioL Chem. 240, 457 (1965), továbbá Green és társai: J. Lipid Research, 5^ 117 (1964). Különösen 5 előnyös elválasztási módszerek a megoszlásos kromatográfiás eljárások ((mind a normál, mind a fordított fázisú), továbbá a preparatív vékonyréteg- kromatográfia és az ellenáramú megoszlatásos eljárások. A kiindulási anyagként használt (VII) általános képletű 10 3-oxa-PGE,-etilészter előállítását a „B" és „C" reakcióábrán mutatjuk be. A fenti reakcióegyenletekben R,, és R,, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R,g- 1-5 szénatomos alkilcsoport és a hullámos vonal (M az előzőkben már megadott jelentésű. A „B" és „C" reakcióábra szerinti eljárás csak az első két 15 lépésében tér el egymástól. A „B" reakcióábra szerint egy (XI) általános képletű gyűrűs ketont, melyben R,, és R,, a fent megadott, egy (XIV) általános képletű akilezőszerrel reagáltatunk, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatom. A kapott (X) általános képletű vegyületet olyan savval reagáltatjuk, 20 melynek pK-ja 5-nél kisebb, ilyen például a hangyasav, bórsav vagy sósav. Ugyanakkor a „C" reakcióábra szerint egy (XIII) általános képletű gyűrűs ketont reagáltatunk egy fent leírt (XIV) általános képletű alkilezőszerrel és a kapott (XII) általános képletű vegyületet hidroxilezzük a (IX) általános 25 képletű vegyületekké, például a Gunstone: Adv. in Org. Chem. I. 103-147. oldalán ismertetett reagenseket használva. A „B" és „C" reakcióábra szerinti eljárás a továbbiakban megegyezik. Ennek során a kapott (IX) általános képletű glikolt valamilyen alkilszulfonilkloríddal vagy -bromiddal, 30 vagy alkánszulfonsavanhidriddel reagáltatjuk, és így (VIII) általános képletű bisz- alkánszulfonsavésztert kapunk, melyben R,, a fent megadott. A (VIII) általános képletű vegyületeket vízzel reagáltatva 0 és 60 C° közötti, előnyösen 25 C° körüli hőmérsékleten kapjuk a találmány szerinti 35 eljárásban kiindulási anyagként használt (VII) általános képletű 3-oxa-PGE,- etilésztert, ahol a hullámos vonal a fent megadott jelentésű. Amennyiben egy optikailag aktív (d- vagy 1-) végtermék kívánatos, úgy ezt a racém vegyület vagy valamely aszimmet- 40 rikus szénatomot tartalmazó racém intermedier rezolválásával állítjuk elő. Ezeket a rezolválási eljárásokat a szakmában ismert módszerek segítségével valósítjuk meg. A találmányt a következő példában részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Példa 3-oxa- PGF.o, -etilészter (IV) és 3-oxa- PGF, g- etilészter (V) 600 mg 3-oxa- PGE,-etilészter 25 ml abszolút etanollal készült oldatához 0°-on történő keverés közben hozzáadunk 0,30 g nátriumbórhidridet 1 ml vízben oldva. Az elegyet 0°-on 2,5 órán át keverjük, majd 15 mlacetontés 10 perccel később 3 térfogatrész vizet adunk hozzá. Az elegyet híg sósavval megsavanyítjuk és diklórmetannal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, a szilikagélt 60 ml abszolút etanolt tartalmazó 800 ml kloroformmal megnedvesítve töltjük be. Eluálásra 2 liter 12,5% és 2 liter 15% abszolút etanolt tartalmazó kloroformot használunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 1-5. frakciót egyesítjük és bepároljuk. így 122 mg 3-oxa- PGF,a

etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja dietiléter-Skellysolve B elegyből végzett átkristályosítás után 44-45°. A 9-17. frakciót egyesítve és bepárolva 238 mg 3-oxa-PGF,jj-etilésztert kapunk, ennek olvadáspontja dietiléterből átkristályosítva 77-78°. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (VI) általános képletű 3-oxa-prosztaglandin-F, •etilészterek előállítására, mely képletben a hullámos vonal ('V) azt jelenti, hogy az oldallánc, illetve a 9-helyzetű hidroxilcsoport a- vagy 0-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű vegyület - ahol a hullámos vonal jelentése a fent megadott - karbonilcsoportját szelektíven redukáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy karbonil- redukáló szerként nátriumbórhidridet, káliumbórhidridet vagy cinkbórhkfridet használunk. 4 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 740.308, OTH, Budapest