162687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxa-prosztaglandin-A1-származékok előállítására

5 162687 6 ban R,, és R,a 1-4 szénatomos alkilcsoport, R,, 1-5 szénatomos alkilgyök és a hullámos vonal (M azt jelenti, hogy az adott esetben észterezett karboxilcsoportot tartalmazó lánc a ciklopentán-gyűrűhöz a- vagy ^-konfigurációval kapcsolódik, illetve exo- vagy endo-konfigurációt jelent a biciklo I3,l,0]hexán-gyűrűhöz kapcsolódó gyök tekintetében. A „B" reakcióábra szerint egy (IX) általános képletű gyűrűs ketont, amelyben R,, és R,, a fent megadott és amely (XI) képletű ismert vegyületből állítható eló', egy (XIII) általános képletű 1 alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatom, és R, 1-8 szénatomos alkilcsoport A kapott (VIII) általános képletű vegyületet olyan savval reagáltatjuk, melynek pK-ja 5-nél kisebb, ilyen például a hangyasav, bórsav vagy sósav. A kapott (Vila) általános képletű glikolt valamilyen 1-5 szénatomos alkilszulfonflkloriddal vagy -bromiddal vagy alkánszulfonsavanhidriddel reagáltatjuk, és így (Via) általános képletű bisz-alkánszulfonsavésztert kapunk, melyet vízzel reagáltatva 0-60 C° közötti, előnyösen 25 C° körüli hőmérsékleten, az (Va) általános képletű 3-oxa-PGEi- -származékokat állítjuk elő, ahol R', 1-8 szénatomos alkilcsoport A „C" reakcióábra szerint egy (XI) képletű gyűrűs ketont (XII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol Hal a fent megadott és R, hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport lehet A kapott (X) általános képletű vegyületet azután (VII) általános képletű vegyületekké hidroxilezzük, pL a Gunstone: Adv. in org. Chem. I. 103-147. oldalán ismertetett reagenseket használva. A kapott (VII) általános képletű glikolt azután a „B" reakcióegyenletnél megadott módon ugyancsak (VI) általános képletű bisz-alkánszulfonsavészterré alakítjuk át ahol R13 a fent megadott, majd e vegyületeket a „B" reakcióegyenletnél megadott körülmények között vízzel reagáltatva kapjuk az (V) általános képletű 3- oxa- PGE,-származékokat ahol R, hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport. Értelemszerűen tehát a „B" reakcióegyenlet szerint csak a 3-oxa -PGE, -észtereket kapjuk, míg a „C" reakcióegyenlet szerint a szabad 3-oxa -PGE, -et is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárásokkal előállított és szabad sav formájában lévő (IV) általános képletű végterméket a szükséges mennyiségű megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal -ezek példáit a kationoknak és az anionoknak megfelelően az előbbiekben már felsoroltuk - (történő semlegesítés útján alakítjuk át gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká. Ezeket a reakciókat számos jól ismert módszert alkalmazva valósítjuk meg; ezeket szervetlen sók, pl. fémsók és ammóniumsók, amin-savaddiciós sók és kvaterner ammóniumsók előállítására általánosan használják. Az eljárást részben az előállítani kívánt só oldhatósági tulajdonságaitól függően választjuk meg. Szervetlen sók esetén rendesen megfelel, ha a (IV) általános képletű savat feloldjuk vízben, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazza. így pl. a nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát vagy a nátriumhidrogénkarbonát ilyen alkalmazása a nátriumsó oldatát eredményezi. A víz elpárologtatásával vagy vízzel elegyedő mérsékelten poláros oldószert, pL rövidszénláncú alkanolt vagy rövidszénláncú alkanont hozzáadva szilárd szervetlen sót kapunk. Amin-só előállítása céljából a (IV) általános képletű szabad savat valamilyen mérsékelten vagy kissé poláros alkalmas oldószerben feloldjuk. Az előbbiekre példa az etanol, az aceton és az etilacetát az utóbbiakra a dietiléter és a benzoL A kívánt kationnal megfelelő aminból legalább sztöchiometrikus mennyiséget adunk ezután az oldathoz. Ha a keletkezett só nem válik ki, azt rendes körülmények között szilárd formában megkapjuk valamilyen kis polaritású elegyedő hígítószer hozzáadására, vagy bepárlás útján. Amennyiben az amin viszonylag illékony, annak feleslegét bepárlással könnyen eltávolíthatjuk. A kevésbé illékony aminokból a sztöchiometrikus mennyiség használata előnyös. Az olyan sókat melyeknek kationja kvaterner ammóniumcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű savat vizes oldatban a megfelelő kvaterner ammóniumhidroxid sztöchiometrikus mennyiségével keverjük és ezt követően a vizet elpárologtatjuk. Valamennyi (IV) általános képletű vegyület létezhet racém formában, továbbá valamely enantiomer alakjában 5 (vagyis d- és 1-formában). A d-formát pontosan meghatározó képlet tükörképe lesz annak a képletnek, amely az 1-formát határozza meg, és mind a két képlet szükséges ahhoz, hogy a megfelelő racém formát pontosan jellemezzük. A különféle képleteket úgy szerkesztettük, hogy azok egyaránt magukba 10 foglalják a racém, a d- és 1-vegyületeket. Amennyiben egy optikailag aktív (d- vagy 1-) végtermék kívánatos, úgy ezt a racém vegyület vagy valamely aszimmetrikus szénatomot tartalmazó racém intermedier rezolválásával állítjuk elő. Ezeket a rezolválási eljárásokat a szakmában 15 ismert módszerek alkalmazásával valósítjuk meg. így például, ha a (IV) általános képletű végtermék szabad sav, akkor ennek dl-alakját d- és 1-alkká rezolváljuk olymódon, hogy az említett savat általánosan ismert módszerekkel valamilyen optikailag aktív bázissal, például brucinnal vagy sztrichninnel 20 reagáltatjuk. Ilymódon két diasztereomer elegyét kapjuk, melyet általános ismert módszerekkel - például frakcionált kristályosítással - elválasztunk, és így kapjuk meg a különféle diasztereomer sókat. Az optikailag aktív (IV) általános képletű savat azután a sónak valamilyen savval történő 25 reagáltatásával kapjuk, általánosan ismert módszerekkel. A találmány a következő példák során részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Az NMR- spektrumokat Varian-60 spektrofotométerrel 30 deutero-kloroformos oldatban vettük fel, belső standardként tetrametilszilánt használva. /. példa 35 3-oxa- PGAi -etüészter és szabad sav a (IV) általános képletben R] etilcsoport vagy hidrogénatom). 400 mg 3-oxa-PGE, -etilészter 5 ml tetrahidrofurán és 5 40 ml 0,5 n sósav elegyével készített oldatát 5 napig 25° hőmérsékleten tartjuk nitrogénatmoszférában. A kapott elegyet 1 térfogatrész telített, vizes nátriumklorid-oldattal hígítjuk, és dietiléter-diklórmetán (3:1) eleggyel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, 45 szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot (380 mg) dietiléterben oldjuk és az oldatot hideg, 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extrahálva egy vizes (A) és egy dietiléteres (B) fázist kapunk. A vizes (A) fázist híg sósavval megsavanyítjuk, majd diklórme tannal extraháljuk. Ezt az extraktumot telített, 50 vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 300 mg 3-oxa-PGA, szabad savat kapunk; NMR-csúcsok 7,38-7,63 (multiplet), 6,1-6,3 (multiplet); 7,0 (szingulet), 5,57-5,7 (multiplet), 4,05 (szingulet) és 3,53 (triplet) «-értéknél. 55 A dietiléteres (B) fázist bepárolva 62 mg 3-oxa-PGA, -etilésztert kapunk; NMR-csúcsok 7,35-7,6 (multiplet); 6,1-6,25 (multiplet); 5,6-5,76 (multiplet); 4,23 (kvartét), 4,02 (szingulet) és 3,52 (triplet) «-értéknél. 60 2. példa 3-oxa-PGA,-etilészter 65 200 meg 3-oxa-PGE,-etilészter oldatát 9 ml jégecet és 1 ml víz elegyében nitrogén alatt 60° hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Ezután az ecetsavat és a vizet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 50 g, savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Eluálásra 25-100% 70 gradiensű etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk. Azokat a frakciókat melyek vékonyrétegkromatográfia szerint a kívánt terméket kiindulási anyagként mentesen tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. így 192 mg 3-oxa-PGA,-etilésztert kapunk, mely megegyezik az 1. példában előállított szabad •76 savval. 3