162587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolidok és bufadienolidok előállítására
17 24. példa: 162587 25. példa: 18 326 mg 3a-amdno-14-(hidroxi-i5|/y,14|SMbufa-20-(22)-dienolid-hidroikk>ridot 3 ml piridin és 2 ml ecetsavamhidrid elegyében 30 percen át 20 °C-on állni hagyunk» majd vákuumban benzol többszöri hozzáadása mellett a piridint és az ecetsavanhidridet eltávolítjuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk. A kapott termék 250 mg 3a-Hacetüamino-l 4-hidroxi-j5^,l 4/?-lbufa^20<22)-dienolid; a sima prizmák olvadáspontja 164—133 °C; (a)2:i D = -|-'24 0 ±2 0 (kloroformban). 25. példa: a) 4 g bufalont [23. .példa a) bekezdés] 100 ml 4 : 1 arányú dioxán-víz elegyben oldunk, majd 1,5 g niátriumibónhidridnek 100 ml 4 : 1 arányú dioxán-víz eleggyel képezett oldatával elegyítjük és 30 percen át 20 °C-on keverjük. Az elegyet ecetsavval semlegesítjük, a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot 5X20 ml kloroformmal extraháljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. 3,35 g 3-epi-Jbufalint kapunk, a prizmás tűk 257/230—272 °C kettős olvadáspontot mutatnak '(metanol-éter elegyből). b) 3,25 g 3-epi-bufalint 70 ml piridiniben oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 2,8 g tozilklorádnak 10 ml piridinnel képezett jéghideg oldatával-elegyítjük és ^-<3 "C-on állni hagyjuk. 66 óra elteltével 100 g jeget adunk hozzá, 2 órán át 20 °C-<MI állni hagyjuk, majd 200 ml 1 : 4 arányú kloroform-éter elegyben felvesszük és egymásután 2 n sósavval, vízzel, telített káliumhidrogénkairbonát-ioldattel és vízzel mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gélszerű maradék alakjában 4,68 g 14-hidroxi-,3a-4»ziloxi-^S/?44/?'-Jbufa-20(22)-idienoliidot kapunk. c) 4 g nyers 14Hhidroxi-3a-toziloxi-<5/?,14/J-ibufa-20(22)-<lienolidot 120 ml dimetiliformamidban oldunk, 3 g finoman porított nátriumazddot adunk hozzá és 26 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet ecetsavval semlegesítjük és 200 ml vizet adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet kloroformmal kimerítően extraháljuk. A szárított maradékot a kristályokkal egyesi tjük és 50 g SiOo-on kromatograí áljuk. A kapott 3/?-aziido-14-,hidiroxi-i5^14/?-ibulfa-i20(i22)-dienolid 106—1206 °C-on olvad : \a)v ' D — —i3° +12° (kloroformban). d) 800 mg 3/?Hazido-H44iiidroxi-J5'( rf44/ín20i(22)-dienolidot 100 ml metanolban és 10 ml vízben oldunk. Az oldathoz 500 mg 5%-os palládium-kálciumikarlbonát katalizátort és 10 csepp trietilamint adunk és 5 órán át 20 °C-on hidrogénezzük. A reakcióelegy feldolgozása után 550 mg nyers amint kapunk, melyet sósavval telített kloroformmal 3ß-wm.mo-lA-h\aco'sa-5ß;\Aß-bufa-20i(22)-dienolid-hiidrokloriddá alakítunk. "'•max '= 296 ,«m. (a)24D = —'IS0 ± 2° (metanolban).' 3/?-amino-14-hidroxi-5/?,l 4/M>uf a-20i(22)-dienolidból ecetsavanhidrid és piridin elegye vei tör-5 ténő acetilezéssel 3'/?-acetilamino-44-hidroxi-5/;í,-14/í-Jbufa-20(i22)-dienolidot állítunk elő. Op. 273— 233 °C (kloroform-aceton elegyből): («)«-"— +1,5° ± 12 ° (ktoroformiban). i«» 27. példa: 750 mg 3/9-amdno-<14-ihidiroxi-5/ ÉÍ.14i/í-kard-20-i(22)-enolidot 7 ml etanolban oldunk, az oldatot —10 °C-ra hűtjük, 3 ml —10 C-ra hűtött eta-15 nolos etilénoxid-oldattal (130 -mg/ml) elegyítjük, nyoimnyi piridint adunk hozzá és 18 órán át 20 °G^on állni hagyjuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml kloroformban felvesszük, az éxtraktot 2 n sósavval, telített 2" káliumhidrogónkaiibonát^oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A vizes fázisokat kloroformmal utóextraháljuk. A savas vizes oldatokat jéggel hűtjük, vize;; ammónia-oldattal meglúgosítjuk és 3X20 ml 25 4 : 1 arányú kloroform-etanol eleggyel extraháljuk. Az extraktokat vízzel és híg ammóniaoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó világossárga habot kevés kloroformban oldjuk, az ol-30 da'tot sósavgázzal 20 "C-on telített kloroformmí.l lakmusz indikátor jelenlétében gyengén megsavanyítjuk. A kiváló hidrökloridot szűrjük és vízmentes kloroformmal mossuk. 510 mg 3^-[(2--fhidroxietdl)-amino]-il4-hidroxi-5i//,'14/?-kard-20-3S (22)^enolidJhidrokk>ridot kapunk, mely metanol-aceton elegyből történő átoldás után 230 C feletti hőmérsékleten bomlik. 4<» 28. példa: A 27. példa szerint előállított vegyületet ecetsavanhidrid-pirddiin eleggyel kezeljük. A nyers terméket szilíoiumdioxidon kromaitografáljuk és 45 26 :1 arányú kloroform-etanol eleggyel eluáljuk. A kapott 3/9-[l(acetoxietil)-«cetilamino]-il4--hidroxi-5/ 9 ) il4/S-kard-20(22)-enoldd 179—180 °C-on olvad (aceton-éter elegyből), (ti)2 "/) = +14° ± ±2C !(kloroformiban). 50 29. példa: 500 mg nyers 3/?-[i(2-hidroxi-etil)-a'mino]^14-55 -hidroxid/?, lí4j/SHkard-H2i0 (22)Henolid-Hh!Ídroklorido l 40 ml vízmentes dioxániban és 2 ml vízmentes piridinbén oldunk, az oldatot —10 °C-ra hűtjük, 1,015 ml —-JlO °C-ra hűtött toluolos foszgén oldattal (1 ml = 675 mg OOCl2 ) elegyítjük és 60 30 percen át —20 °C-on állni hagyjuk. Ezután kiindulási anyag már niem mutatható ki. Az elegyhez néhány csepp etanolt adunk és további 30 percen át 20 °C-on állni hagyjuk, majd benzol többszöri hozzáadása közben vákuumban «5 teljesen bepároljuk. A maradékot 4 : 1 arányú 9
