162583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

162583 1. példa: 0,5 g metil-3-amino-6-Jílór-4-hidroxi-l-metil-2--oxo-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolin-karboxilátot 20 ml vízmentes benzolban 2 ml jégecet jelenlétében 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kristályos maradékot metilénklorid-metanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 0,43 g metil-7-klór-2,3-dihidro-l-métAl-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3--karboxilát. Op. 224—226 °C. A fenti eljárással analóg módon metil-3--amino-6-klór-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-3-kinolin-karboxilátból 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-karboxi látót állítunk elő. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 16 g 2-karbometoxi-N-(benziloxikarbonil)-glicin 100 ml vízmentes metilénkloriddal képezett, —20 °C-ra hűtött szuszpenzióját 12,6 g foszforpentakloriddal elegyítjük. Az elegyet 30 percen át —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az átlátszó oldathoz 9,8 g 5-klór-2--metilamino-benzofenont adunk. Ezután 0—5 °C-on 200 ml 10%-os vizes szóda• oldatot'csepegtetünk be erős keverés közben 15 perc alatt, majd. a keverést 10—15 °C-on további 15 percen át folytatjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, telített nátriumhidrogén^karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Enyhén sárgaszínű gyanta alakjában 23,8 g nyers 2'-benzoil-2-[(benziloxikarbonil)-amino]-2-karbometoxi-4'-klór-N-metil-acetanilidet kapunk. 7,5 g gyamita 40 mil vízmentes metanollal képezett oldatát 0,2 ml trietilaminnal elegyítjük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos terméket vákuumban leszivatjuk, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék súlya 5,8 g. Metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után 177—180 °C-on olvadó metil-3--[l(benziloxikarbonil)namino]-6-klór-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolin--karboxilátot kapunk. 10 g metil-3-[(benziloxikarbonil)-amino]-6--klór-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-4-fenil-l,2,3,4--tetrahidro-3-kinolin-karboxilátot 50 ml metilénklordid és 50 ml jégeoet elegyétolen oldunk, majd 40 ml jégecetes hidrogénbromiddal (kb. 30%-os) elegyítünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kristályosan kiváló metil-3--amino-6-klór-44ndroxi-l-metil-2-oxo-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-3-kinoMn-karboxilát-hidn> bromidot vízmentes éterben szuszpendáljuk, vákuumban leszivatjuk, vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. 9,5 g 143—147 °C-on olvadó (bomlás) terméket kapunk. A bázis előállítása céljából a fenti hidrobromidot metilénklorid és vizes szóda-oldat között megosztjuk. A szárított szerves fázist bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott metil-3-amina-6-klór-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-4-fenil-l,2,3,4-tetrajhidro-3-kinolin-5 -karboxilát 125—128 °C-on olvad. A fenti eljárással analóg módon 2-karbetoxi-N-{benziloxikarbonil)^glicinből etil-3-amino-6--klór-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-4-fenil-l,2,3,4--tetrahidro-3-4dnolin-karboxilátot állítunk elő. 10 Op. 150—152 Ü

C. 2. példa: 381 mg metól-3-amiino-8-klár-4-íhidroxi-l-me-15 ül-2-oxo-4-tfenil-(l ,2,3,4- tetrahidro-)34cinolin^karboxilátot 10 ml S0%-os ecetsavban 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 2 n sósav és éter között meg-20 osztjuk. Az éteres fázist 2 n sósavval többször extralháljuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos extraktorokat nátriumszulfát felett szárítjuk és 25 bepároljuk. A maradékból beoltás után 107 mg kristályos 7-klórHl .S-dihidro-l-metil^fenil-ßH-l,4-benzodiazepiin-2-on válik ki. 30 3. példa: 1 g metil-i3-amino-i6Tklór-4-hidroxi-2-oxö-4--fenil-.l,2,i3,4^tetTaihidro-.3-nkiinioldint-karboxilátot 20 ml benzolban 2 ml jégeoeit jelenlétében 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 35 forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot metiléniklorid^metanol elegyből kristályosítjuk. 0,73 g metil-7-klór-2,í3-dihidro-2-oxo-i5Hfenil-iliH-l,4-beinzodiazepin^3--kamboxilátot kapunk. Op. '217—219 °C. 40 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: li2,6 g foszforpentakloridot Iß g 2^ka<ribometoxi-N-í('benziloxikaribanil)-gliciin 100 ml metilénkloriddal képezett —120 °C-ra hűtött szusz-45 penziójához aduink. Az elegyet 30 percen át —-20 °C és -H10 °C közötti hőfokon keverjük, majd 9,3 g a-amimo-^ikiár-benzofenont aduink hozzá. Erős keverés közben 100 ml 10%-os szóda-oldatot adunk hozzá és további 30 per-50 cen át 5—ilO °C-on keverjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, hidrogénkarbonát-^oldattal mossuk, nátriumsaulfát felett szárítjuk és bepároijuk. A maradék metanolos kristályosítás után 17,6 g i2'-ben!Zoiil-i2-karbometoxi-2-[{,

benzil-55 oxikarbonil)-aimiino]-4'Hklár-'aoetaniilidet kapunk, mely metanolos átkráistályosítás után 110—112 °C-on olvad. 20 ml 30%-os jégeoetes hidrogénlbromid oldatot 5 g 2'-ibenzoUj2-[i(ibenziloxiikarbanil)-amino]-60 -2Hkanbometoxi-4'-klór-«aoetaniiliiid 30 ml metilénkloriddal és Í3I0 ml jégecettel képezett oldatához adunk. A reakoióeliegyet szobahőmérsékleten 10 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot víz és éter kö-65 zött megosztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk 3