162583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
162583 és 10%-os szóda-oldabtal meglúgosítjuk. A kiváló bázist metilénkloriddal extrabáljuk. A náíríumszulfát felett szárított metilénkloridos extraktokat vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot (3,6 g) éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott metil-ß-amiino^klor-l-hidroxi^2-oxo-4-fenil-J ß ,3,4-tétrahidro-3 jkinolin-karboxilát 182—167 °C-om olvad. A termék olvadáspontja metilénklariid-metanol-éter elegyből történő átikristályosítás után 138^170 °C-on olvad. 4. példa: 50 g etil-3Hamiino-4-ihidi roxi^8-'nitro-2-oxo-4-^enil^l,i2,S,4-jtetralhiidro^3-kinolint-kariboxi látót (nyers) 400 ml vízmentes toluol és 130 ml jégeoet elegyébén 60 °C-on 4 órán át keverünk. A kristályosan kiváló terméket szűrjük és toluollal mossuk. A kapott etil-<2,!3-diíhidro-7-ni'tro-2^oxo-i5-fenil-ilHHl,4-1 benaodiazepin-<3-kairboxilát 245 °C-on olvad (bomlás). Az anyaliúg vákuumban történő bepárlásával, majd a maradék etanolos kristályosításával további termék izolálható. Kitermelés: 33,5 g. 250 mg etilH2,8-dihidro-7-nitiro-^2-oxö-5-fenil~lH-.l,4-toenzodiazepin-3^ka(riboxilátot 3 ml etanolban oldunk és 1 ml 2 n nátroinlúggal elegyítünk. IAZ oldatot 2 percen át 80 °C-om melegítjük, majd jégecettel ipufiferoljuk és bepáróljuk. A maradékot 2 n sósav és éter között megosztjuk, a vizes fázist éterrel kétszer mossuk, nátriumfcarbonáttal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és ibepároajuk. A maradék éteres kristályosítása után kapott 40 mg 7Hnitro-il,3-dihidri0-5--fenil-<2H-l ,4Jbenzodiazepin-l2-on olvadáspont] a 222 °C. A kdindulási anyagot a .következőképpen állíthatjuk elő: 47 g foszforpentakloridot 74 g 2-karbetoxi~4--(benziloxikarbanil)-igliciín 400 ml metilénkloriddal képezett, —20 °C-ra hűtött szuszpenziójához adunk. Az elegyet 2 órán át —20 °C-on keverjük, majd 5i8 g aHamino-S^niiitro-ibenzofenont, 2 ml dimetilformamddot és 150 ml rnetilénkloridot adunk hozzá. A metilénkloridot erős keverés közben ledesztilláljuk i(kb. 70 °C-on). A maradékot metilénkloriddal és 10%K)s szóda-óldattal extraháljuk, a metilénkloridos fázist rnagnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárgaszínű gyantát (80 g) 200 rnl 3Q%-os hiidrogénbromiid-eoetsav elegygyel (30%-os) 2 órán át szobahőmérsékleten .keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradék anlailitliiklai mintáját eitaniol-étieir elegyből kristályosítjuk. A kapott etil^3^amiino-4Hhidroxi-6Hni, tiTO-i2^xo^4Hfenü-il,;2,i3,4-.tetraihidro-i3-kJjnoliinkanboxiliát-hidrobroniid olvadáspontja 18i8 °C (bomlás). A bázis előállítása céljából a kapott nyers keveréket éter és víz között megosztjuk, majd éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázist 10%-os szóda-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szárított szerves fázist bepároljuk és a maradékot (50 g) 5 közvetlenül továbbítjuk. 5. példa: 10 23 g 2-a!miino-.5Tklór-benzofanon 200 ml metilénkloriddal képezett oldata fölé 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot rétegezünk. Ezután 0—5 °C-on erős keverés közben 19,3 g 2-Tkairbotexi-aoetilkloridot csepegtetünk 15 be. Az adagolás befejezése után a keverést további 10 percen át folytatjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, hidrogénkarbonát-oldatt.al mossuk, mátriumszulifát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből 20 —10 °C-ra hűtve kristályosítjuk. A kiváló terméket vákuumban leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. A kapott színtelen etil-2'-benzoil-4'-klór-malon^aniilát 54—55 °C-on olvad. Kitermelés : 22 • g. 25 A) 34,i6 g etil-i2'-benzoil-i4%klár-malon-ainilát 250 ml jégeoettel képezett oldatát 20 J C-on 30 ml füstölgő salétromsavval (98%) elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 25 30 órán át 'állni hagyjuk, majd 1 liter vízbe öntjük. A kiváló gyantát a vizes fázistól elválasztjuk, vízzel mossuk és éterben felvesszük. Az éteres oldatot telített hidrogénkarbonát-oldattal többször extraháljuk. Az éterrel mosott extrak-35 tokát sósavval megsavanyítjuk és a kiváló nitro-vegyületet metilénkloriddal extraháljuk. A nátriumszulfát felett szárított extraktok bepárlásakor etil-2%beinzoil-4'4dórj2-nitro-malonaniilátból álló sárga gyantát kapunk, melyet 40 közvetlenül továbbdolgozunk. Kitermelés: 26,5 g. i2 g nyers etil^2'Hbenzoil-4'-klórH2^niitro^malon-anilát 50 ml metilénkloriddal képezett oldatához egymás után 2 ml jégeoetet és 2 g cinkport adunk. 45 A reakcióelegyet az erősen exoterm reakció (az oldószer visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forr) lejátszódása után további 10 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot 70 ml benzolban 50 felvesszük, 2 ml jégecettel elegyítjük és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet telített nátriumhidrogénikar-55 honét-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és ibepároljuk. A maradék alkoholos kristályosítása után 228—230 °C-on olvadó etil-•7-klor-l ,i3-idihidro-l5-fenál-2H-il ,4-benzodiazepin-'2-on^3-ka;rboxilátot kapunk. Az anyaliúgból to-60 váihbi etü-7-klórHl,3-dilMdro^5-fenil-i2íH^l,4Hbenzodiazepin-i2-<»i-i3^kaiiboxilát izolálható.. Kitermelés: 0,8 g. B). 50 g nátriumnitritet 34,6 g etil^2'-benzoil-4'-klőr-ffnalon-anilát 250 ml jégecettel képezett 65 oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet szoba-4
