162583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
"3 célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon dolgozhatunk, bár szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokot is alkalmazhatunk. A savas kezeléshez szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatunk, 5 pl. alkánkarbonsavakat (pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat és hasonlókat), aromás savakat (pl. benzoesavat), hidrogénhalogenideket (pl. sósavat, hidrogénbromidot), foszforsavat és hasonlókat. A savat kötött alakban is felhasznál- 10 hatjuk (pl- piricünhidroklorid). A sav mennyisége nem döntő jelentőségű tényező, azonban a kiindulási anyagban levő amin-nitrogénatom teljes protonizálódását el kell kerülnünk. Amennyiben ecetsavat alkalma- 15 zunk, ez egyben oldószerként is szolgálhat. _ ' A (II) képletű vegyületeket inert szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül történő hevítéssel is R:) helyén karbalkoxi-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületekké alakíthatjuk. 20 A reakcáóelegyet szerves oldószer jelenlétében 40 °C és visszafolyatási hőmérséklet közötti hőfokra melegítjük, míg a (II) képletű vegyületeket célszerűen 100—200 °C-ra hevíthetjük. Oldó- 25 szénként a savas kezelésnél a fentiek során megadott oldószereket alkalmazhatjuk. Az R: t helyén karbalkoxi-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek ismert anyagok és ismert módon savval vagy bázissal (pl. alkálifémhidr- 30 oxidokkal, pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidiroxiddal és hasonlókkal; alkáliföldfémhidroxidokkal, etanolaminnal vagy tercier szerves bázisokkal pl. trietilaminnal) történő kezeléssel elszappanosíthatók. ' 35 Amennyiben az elszappanosítási savval végezzük el, egyidejűleg dekarboxileződés is lejátszódik. A kapott 3-karboxilát- sók dekarboxileződése állás közben lassan, melegítés közben gyorsiab- 40 ban és savanyítás hatására spontán bekövetkezik. Amennylilben á gyűrűtágítéist vizes savval végezzük el, a reakció folyamán eliszappanosítás és dekarboxileződés is lejátszódhat és ily módon 45 közvetlenül R;Í helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületeket kapunk. A (II) képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely '(III) általános képletű 50 benzofenont (mely képletben R|, R2 és R/, jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom és R5 jelentése karbobenzoxi-cso- 55 port), a kapott (V) általános képletű vegyületeket (ahol R, Rí, R2, R4 és R 5 jelentése a fent megadott) hidrogénhalogeniddel i(pl. hidrogénbromiddal) és jégecettel reagáltatjuk, vagy e vegyületet bázissal kezeljük és a kapott (VI) 60 általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rt, R2, R4 és R 5 jelentése a fent megadott) hidrogénhalogeniddel kezeljük. Áz (V) képletű vegyületeknek (VI) képletű vegyületekké történő átalakítását szerves bázisokkal (pl. trietil- 65 4 aminnal, piridinnel, alkoholátokkal pl. nátriumalkoholáttal vagy hasonlókkal) vagy szervetlen bázisokkal (pl. káliumkarbonáttal és hasonlókkal) végezhetjük el. A (II) képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (III) képletű benzofenont (ahol R/, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X jelentése a fent megadott és R jelentése alkil-csoport), egy kapott (VIII) általános képletű vegyületet (ahol Rt, R2 és R jelentése a fent megadott és R4' jelentése hidrogénatom vagy halogénatom) nitrálunk vagy nitrozálunk és egy kapott (IXa) vagy (IXb) általános képletű vegyületet (ahol R|, R2 , R/,' és R jelentése a fent megadott) redukálunk. A (III) képletű benzofenonok és (VII) képletű malonsavészterfélhalogenidek reakcióját célszerűen inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. E célra pl. szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot), étereket (pl. dioxánt) és hasonló oldószereket alkalmazhatunk. A reakciót. kb. —40 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezhetjük el. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Savmegkötőszerként pl. hidrogénkarbonátokat (pl. nátriumhidrogénkarbonátot), karbonátokat (pl. nátriumkarbonátot), trietilamint és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A (VIII) képletű vegyületek nitrálását, ill. nitrozálását célszerűen salétromsavval, ill. nitrittel savas oldatban (pl. nátriumnitrittel jégecetben) szobahőmérsékleten végezhetjük el, bár szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőfokon is dolgozhatunk. Oldószerként általában jégecetet vagy jégecetnek szénhidrogénekkel (pl. benzollal, toluollal) vagy klórozott szénhidrogénekkel (pl. metilénkloriddal stb.) képezett elegyét alkalmazhatjuk. A (IXa), ill. (IXb) képletű vegyületek redukcióját pl. cinkkel jégecetben vagy ammóniumkloriddal végezhetjük el. A redukciót célszerűen inert szerves oldószerben (pl. szénhidrogénekben pl. benzolban, toluolban; klórozott szénhidrogénekben pl. metilénkloridban, éterekben pl. dioxánban; alkoholokban pl. metanolban, etanolban stb.) 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon hajthatjuk végre. A neafkcdó felrtláteleaésüník stzeriant egy intermedier keletkező hidroxilamin-közbenső terméken keresztül játszódik le. A (II) képletű vegyületek részben a megfelelő (X) általános képletű nyíltláncú izomer vegyületek alakjában lehetnek jelen (mely képletben R, R|, R2 és R4 jelentése a fent megadott). A (II) képletű vegyületeket a reakcióelegyből történő izolálásuk nélkül is a megfelelő (I) képletű vegyületekké alakíthatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy itafólmányunlkat a példákra korlátoznánk. 2
