162555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 5,6-dihidro-8H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidinek előállítására

13 szívatjuk. így a 2-amino-3-karbetoxi-5,7-bisz-(p~klórfenil)-4,5-dihidro-7H-tienot[2,3-c]-tiopirán cisz- és transz-formáinak elegyét kapjuk, amelyet abszolút etanolból kikristályosítunk és így 90—100° olvadáspontú sárgás kristályos anyag keletkezik. A cisz- és transz-2-amino-3-karbetoxi-5,7--bisz-((p-klórfenil)-4,5-dihidro-7H-tienó|[2,3-c]-tiopirán elegyének 10 g-ját 50 ml formamid dal nitrogénatmoszférában, 4 órán át keverés közben 180—190°-os olajfürdőn hevítjük. Lehűtés után a kivált csapadékot leszivatjuk és etanollal mossuk. Tisztítás céljából a keletkezett terméket 2 térfogatrész forró dimetüformamidban oldjuk, aktív szénnel derítjük és 6 térfogatrész etanol hozzáadásával kikristályosítjuk. Így a 4-hidroxi-6,8-bisz-j(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin cisz- és transz-formáinak keverékét kapjuk. Op.: 260°. 5 g cisz- és transz-4-hidroxi-6,8-bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopiranö[4',3':4,5]tieno[2,3--d]-pirimidint 50 ml foszforoxikloriddal 2 órán át 120°-os olajfürdőn melegítünk. Azután a íoszforoxiklorid felesleget vákuumban lepároljuk, és a maradékot hűtés közben jeges vízzel elegyítjük. Az így kapott szilárd csapadékot leszivatjuk, etatiollal eldörzsöljük és ismét leszivatjuk. A keletkezett termékeket frakcionáltan kikristályosítva elválasztható a 4-klór-6,8-bisz-i(p-klórfenil)-5,6-dihidror8H-tiopirano/[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin két sztereoizomerje. Az egyik alak 186—l88°-on, a másik alak 201—202°on olvad. 4. példa: A 4-klór-6,8-bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopiranol[4',3' :4,5]tienö[2,3-d]-pirimidin 186— 188° olvadáspontú sztereoizomerjének 3 g-ját 20 ml 4-amino-l-(dietilamino)-pentannal 3 órán át 120°-os olajfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, mikoris egy félig szilárd csapadék válik ki, amelyet elválasztunk és 100 ml 0,5 n sósavban oldunk. A leszűrt sósavas oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal 8—9 pH-értékre állítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az étéres oldatot szárítjuk és az étert lepároljuk, így szilárd maradékot kapunk, amelyet izopropiléterből átkristályosítunk. Így a (XXII) képletű 4-i(4-dietilamino-l-metilbutilamino)-6,8--bisz-(p4dórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3': :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin sztereoizomer alakjainak keverékét kapjuk, op.: 100—140°. Kitermelés: 60%. Az ebből előállított hidroklorid 200—215°-on olvad (bomlás közben). Hasonló módon állítjuk elő a 4-klór-6,8-bisz-i(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8-tiopirana[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin 201—202° olvadáspontú sztereoizomerjéből a 4-(4-dietilamino-l-metilbutilamino)-6,8-bisz-i(p-klórfenil)-5,6-dihidro^8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin sztereoizomerjeinek elegyét. Op.: 100—140°. 14 5. példa: A 4-klór-6,8-bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin 186— 5 188° olvadáspontú sztereoizomerjének 4,6 g-ját 150 ml abszolút toluolban melegen oldjuk és 2,8 g y-dietilamino-propilaminnal 3 órán át keverve forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A 10 kapott terméket etanolból kikristályosítjük és így a (XXIII) képletű 4-(y-dietilamino-propilamino)-6,8-bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin 173—174° olvadáspontú tiszta sztereoizomerjét kapjuk fe-15 hér kristályos alakban. Kitermelés: 90%A bázist számított mennyiségű 1 n etanolos sósavban oldva és kristályosodásig Azopropilétert adva hozzá, 180° olvadáspontú (bomlás közben 20 olvadó) dihMroklorid keletkezik. 6. példa: A 4-klór-6,8-bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidra-8H-tiopirano(4',3' :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin 186— 188° olvadáspontú' sztereoizomerjének 4,6 g-ját 150 ml abszolút toluolban melegen oldjuk és 30 2,2 g jS-dimetilamino-etilamint hozzáadva 3 órán át keverve forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott terméket etanolból átkristályosítva a (XXIV) képletű 4-(y?-dimetilamino-etil-35 aminoJ-ejS-bisz-Íp-klórfenilJ-ö.e-dihidro-BH-tiopirano [4',3' :4,5] tieno[2,3-d]-pirimidin 208—209° olvadáspontú tiszta sztereoizomerje keletkezik, fehér kristályos alakban. Kitermelés: 90%. 40 A bázist számított mennyiségű 1 n etanolos sósavban oldva, majd a kristályosodásig izopropilétert adva hozzá, a 260—262° olvadáspontú dihidroklorid keletkezik. A bisz-metánszulfonát 155°-on olvad. 45 A másik izomer (a transz-alak) dihidrokloridját előállíthatjuk hasonló módon, a transz-izomerből kiindulva. Op.: 258—260°. 50 7. példa: A 4-klór-6,8-bisz-(p4clórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin 186-55 188° olvadáspontú sztereoizomerjének 4,6 g-ját 150 ml abszolút toluolban melegen oldjuk é> 4,0 g 7-dibutilamino-propilammnal 3 órán at keverve forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljiik. A 60 keletkezett terméket etanolból kikristáJyosítva a (XXV) képletű 4-(y-dibutilamino-propilamino)-6,8-bisz-<p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiupirano[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-piritt!idin 183—184° olvadáspontú tiszta sztereoizomerjét kapjuk, fehér 65 kristályos alakban. Ki termelés -. öO"/,. 7