162555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 5,6-dihidro-8H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidinek előállítására
11 A 171—172° olvadáspontú bázist számított mennyiségű 1 n alkoholos sósavban oldva, majd a kristályosodásig izopropilétert adva hozzá, 167—170° olvadáspontú dihidrokloridot kapunk. A 161—162° olvadáspontú bázisból kiindulva 5 hasonló módon dihidrokloridot kapunk, amely 228—231°-on olvad (bomlás közben). Kitermelés: 75%. Ugyanilyen módszerrel állítjuk elő a 4-klór--6,8-dif enil-5,6-dihidro-8H-tiopiranol[4',3' :4,5] - 10 tieno[2,3-d]pirimidin 200—201° olvadáspontú sztereoizomerjéből a 4-(,ő-dietilaminoetilamino)--6,8-difenil-5,6-dihidro-8H-tiopiranoi[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin sztereoizomerjeinek elegyét fehér kristályos formában. Op.: 155—160°. is A kiindulási anyagként alkalmazott 4-klór-6,8-difenil-5,6-dihidro-8H-tiopirana[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidint a következőképpen állíthatjuk elő: 13,4 g 2,6-difenil-2,3,5,6-tetrahidro-tiopirán-4- 20 -ont, 5,65 g ciánetilacetátot, 1,6 g porított ként és 5 ml morfolint 50 ml abszolút etanolban szuszpendálunk és 2 órán át 45°-os fürdőn keverünk. Körülbelül 16 órás állás után a kivált reakcióterméket leszivatjuk és etanollal mossuk, 25 és így a 2-amnino-3-karbetoxi-5,7-difenil-4,5-dihidro-7H-tieno[2,3-c]tiopirán cisz- és transz-formainak elegyét kapjuk, amely sok abszolút etanolból kikristályosítva sárgás kristályokat képez. Op.: 212—214°. " 30 10 g cisz- és transz-2-amino-3-karbetoxi-5,7 -difenil-4,ö-dliidro-7>H-tieno[i2,3-c]-tiopirán elegyet 50 ml formamiddal nitrogénatmoszférában 4 órán át keverés közben 180—190°-os olajfür- 35 dőn hevítünk. Lehűlés után a kivált csapadékot leszivatjuk és etanollal mossuk. A keletkezett termék tisztítása céljából azt 3 térf.rész forró dimetilformamidban oldjuk, aktívszénnel tisztítjuk és 9 térf.rész etanol hozzáadásával kikristá- 40 lyosítjuk. Így a 4-hidroxi-6,8-difenil-5,6-dihidro-8H-tiopiranoi[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin cisz-és transz-alakjainak elegyét kapjuk. Op.: 220— 225°. 45 A cisz- és transz-4-hidroxi-6,8-difenil~5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3':4,5]tienoi[2,3-d]-pirimidin elegy 5 g-ját 50 ml foszforoxikloriddal 2 órán át 120°-os olajfürdőn melegítjük. Ezután a foszforoxiklorid felesleget vákuumban ledesztillál- 50 juk és a maradékot jeges vízbe öntjük, ahol az megszilárdul. A keletkezett terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, majd etanollal eldörzsöljük és leszűrjük. Benzolból történő frakcionált kristályosítással a 4-klór-6,8-difenil-5,6-dihidro- 5g -8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin két sztereoizomerje elválasztható egymástól. Az egyik forma 199—200°-on, a másik 200—201°-on olvad. 60 2. példa: A 4-klór-6,8-difenil-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-d)-pirimidin 199—200° olvadáspontú sztereoizomerjének 3 g-ját 20 ml 4- 65 12 -amino-l-(dietilamino)-pentánnal 3 órán át 120°-os olajfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszivatjuk. A keletkezett terméket 100 ml 0,5 n sósavban oldjuk és a leszűrt oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal 8—9 pH-értékre állítjuk be, amikoris egy szilárd csapadék képződik, amelyet leszivatunk és vízzel mosunk. Izopropilétertaől kikristályosítva a (XIX) képletű 4-(4--dietilamino-l-metil-butilamino)-6,8-difenil-5,6--dihidro-8H-tiopiranql[4',3':4,5 , ]tien.O([2,3-d]-pirimidin sztereoizomerjeinek keverékét kapjuk fehér kristályos formában. Op.: 128—134°. Az ebből előállított dihidroklorid 210—220°-on olvad (bomlás közben). 3. példa: A 4-klór-6,8-bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin 186— 188° olvadáspontú sztereoizomerjének 5 g-ját 50 ml ß-dietilamino-etilaminnal 3 órán át 120°-os olajfürdőn melegítjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott terméket benzolból kikristályosítva a (XX) képletű 4-*(/J-dietilaminoetilämino)-6,8-bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopiranp[4',3':4,5]tieno[2,3-d] pirimidin cisz- és transzformáinak elegyét kapjuk. Op.: 200—205°. Etanolból történő frakcionált kristályosítással a" (XXI) képletű 4-i()/J-dietilaminoetilamino)-6,8~-bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopiranoi[4',3': :4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin sztereoizomerjeit tiszta alakban kapjuk. Op.: 220—222° és 204—205°. Hasonló módon kapjuk a 4-klór-6,8-bisz-(p--klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano^4',3':4,5]r tieno[2,3-d] -pirimidin 201—202° olvadáspontú sztereoizomerjéből a 4-(/S-dietilaminoetilamino)-6,8jbisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5] tieno]2,3-d[-pirimidin sztereoizomerjeinek elegyét, melynek olvadáspontja 200—205°. A sztereoizomer bázisoknak ezt az elegyét számított mennyiségű 1 n alkoholos sósavban oldva és a kristályosodásig izopropilétert adva hozzá, a megfelelő dihidrokloridot kapjuk. Öp.: 230° (bomlás közben). Kitermelés: 60%. Hasonló módon állítunk elő a 220—222° olvadáspontú bázisból 235—239°-on ;(bomlás közben) olvadó dihidrokloridot, és a 204—205° olvadáspontú bázisból 244—248° olvadáspontú dihidrokloridot. A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6,8--bisz-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3': :4,5]tienoi[2,3-d]-pirimidint pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 16,85 g 2,6-bisz--(p-klórfenil)-2,3,5,6-tetrahidro-tiopirán-4-ont, 5,65 g ciánecetésztert, 1,6 g porított ként és 5 ml morfolint 50 ml abszolút etanolban szuszpendálunk és 2 órán át 45°-os fürdőn, majd ezután további 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kivált reakcióterméket leszivatjuk, etanollal eldörzsöljük és ismét le-6
