162555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 5,6-dihidro-8H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidinek előállítására
27 162555 28 anyag, 197—(199° olvadásponttal. Kitermelés: 64%. A bázist számított mennyiségű 1 n etanolos sósavban melegen oldva és a kristályosodásig izopropilétert adva hozzá, a 245°-on bomlás közben olvadó dihidroklorid keletkezik. 26. példa: 14,9 g teamz-4-tklór-6,i8^(p-fclárfenil)-(p-fluorfenil)-i5,6^diihidro^8H-rtiiopiirainoi[4',i3':4,!5Í'tieno[2,3-^d]-pirimidiinit 500 ml abszolút taluolban melegen oldunk és 6fi g /?-,(dimetilamino)etilaminnal 3 órán át keverés közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A keletkezett gyantát etanollal eldörzsölve és abszolút etanolból átkriistályosítva keletkezik a kristályos, 186—Ili88° olvadáspontú transz-4-i(|5-'dimet!Ílaimino^etilamino)-i6,l8-t(p-klórfenil)-Kp-fluorfeniil)-5;6--dihidiro-í8H-4tiopiranoi[4',:3' :4,5]tieno [i2,3-d]-pirimidin. Kiítermelés: 76%. A bázist számított, mennyiségű 1 n etanolos sósavban melegítés közben oldva, majd a kristályosodásig izopropilétert adva hozzá, a bomlás közben 235°-on olvadó dihidroklorid keletkezik. A kiindulási anyagként alkalmazott transz-, illetve cisz-4-klór-6,8-i(p-klórfenil)-p-f luorf enil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano|[4, ,3' :4,5] tienoi[2,3-d]jpirimidint pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g nátriumhidroxid 150 ml vizes és 80 ml etanolos oldatához keverés közben 20 perc alatt 18 g p-klórbenzálaceton és 12,4 g p-fluorbenzaldehid 50 ml etanolos oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a keletkezett csapadékot leszivatjuk és vízzel alaposan átmossuk. Etanolból átkristályosítva sárga kristályos l-(p-klórfenil)~5-(p-fluorfenil)-penta-l,4-dien-3-on keletkezik. Op.: 163—165°. 100 g l-(p-klórfenil)-5-(p-fluorfenil)-penta-l,4--dien-3-on és 100 g vízmentes nátriumacetát elegyét 3 liter 90%-os etanolban keverés közben forrásig melegítjük. 6 órán át kénhidrogéngázt vezetünk át rajta, majd 3 liter víz hozzáadása, lehűtés és etanolból történő átkristályosítás után a 124—126° olvadáspontú 2-(p-klórfenil)-6-,(p-fluorfenil)-2,3,5,6-tetrahidro-tiopiran-4-on keletkezik. 10 g 2-amino-3-kárbetoxi-5,7-(p-klórfenil)-(p-fluorfenil)-4,5-dihidro-7H-tienoj[2,3-c]tiopiránt 100 ml formamidban nitrogénatmoszférában 6 órán át 1)85—iia0°-os oljafündőn melegítünk. 5 Lehűtés után a keletkezett terméket leszivatjuk és 100 ml etanolból átkristályosítjuk. Így a 4--hidroxi-6,8-(p-klórfenil)-(p-fluorfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopiranof 4',3' :4,5]tdenoj[2,3-d] pirimidin keletkezik, amely 228—230°-on olvad. 10 40 g 4-hidroxi-6,8-(p-klórfenil)-p-fluorfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5] tienoí[2,3-d]-pirimidint 400 ml foszforoxikloriddal 2 órán át 120°-os olajfürdőn melegítünk. Ezután a foszforoxiklorid felesleget vákuumban lepároljuk és a 15 maradékhoz jeges vizet adunk. A csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, majd szárítás után 200 ml etanollal eldörzsöljük. Az így keletkezett terméket 10-szeres térfogat kloroform-izopropiléter (1 : 2) elegyben oldjuk, és 150-szeres meny-20 nyiségű szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra visszük fel. Äz eluciót izopropiléter-kloroform (4:1) rendszerrel végezzük, és az elválasztást vékonyrétegkromatográfiával követjük. A megfelelő eluátumot abszolút etanollal 25 eldörzsölve kapjuk a 157—160° olvadáspontú transz-4-klór-6,8-.(p-klórfenil)-(p-fluorfenil)-5,6--dihidro-8H-tiopirano[4',3':4,5]tienO([2,3-d]pirimidint, és a megfelelő, 149—153°-on olvadó cisz-sztereoizomert. 30 27. példa: Egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 35 tablettákat pl. a következő összetételben állíthatunk elő: összetétel Tablettánként 40 transz-4-(i/?-dimetilaminoetilamino)-6,8-fenil-(p-klórfenil)-5,6--dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-45 -dihidroklorid 100 mg tejcukor 50 mg búzakeményítő 74 mg kolloidális kovasav 13 mg talkum 12 mg 50 magnéziumsztearát 1 mg 250 mg 43 g 2-(p-klórfenil)-6-(p-fluorfenil)-2,3,5,6-tetrahidrö^tíopiran-4-ont, lő,2 g ciánetilacetátot, 4,3 55 g kénport és 13 ml morfolint 200 ml abszolút etanolban szuszpendálunk és 6 órán át 50°-os fürdőn melegítjük, majd 10 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és az olajos ma- 60 radékot vízzel eldörzsölve kicsapjuk. Etanolból történő kikristályosítás után a 2-amino-3-karbetoxi-5,7-(p-klórfenil)-(p^luorfenil)-4,5-dihidrö-7H-tieno[2,3-c]tiopirán keletkezik. Op.: 168— 170°. 68 Előállítás A transz-4-i(^-dimetilaminoetilamino)-6,8-fenil-(p-klórfenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-dihidrokloridot a tejcukorral, a búzakeményítő egy részével és a kolloidális kovasavval összekeverjük és a keveréket egy szitán áttörjük. A búzakeményítő egy másik részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük és a porelegyet ezzel a csirizzel enyhén képlékeny massza keletkezéséig elkenjük. A képlékeny masszát körülbelül 3 mm 14
