162555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 5,6-dihidro-8H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidinek előállítására
23 162555 24 -6,8-biszn(p-klórfenil)-.5,i6-d!Íihidro-'8íH-tiopiiraino(4^3^4,S]tieno[i2,i3-d]-piriimidi!nt nyerünk fehér kristályos formában. Op.: 228—230°. Kitermelés: 80%. 19. -példa: • 5,115 g> cisz i4-klor-'6,i8-toiszH(p"fluorifenil)^5,i3-di' hidiX5H8H-tíopiranoi[4\3':4,i5]tieno;[l2i3-d]-pirimidint 100 ml abszolút toluolbam melegen oldunk és.." 2,4 g yördiimeitilaimirDO-etilamAnnal 3 órán át 'keverés közben forraljuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldör-' zsöljük. A keletkezett vegyületet abszolút etanolból kikristályosítva a (XXXVII) képletű oisz-4^(^-dimetUamino^ilamíno)H6,i8-biszH(p^fluorf enil)^5;6-diihidro-MI^tiopiranO'[!4'^3' :4,'5]tieno![2,3-i -d]-jpárimidint kapjuk, fehér kristályos alakban. Op.: 196—il97°. Kitermelés: 74%. A vegyület dihidrokloridja 240°-om olvad (bomlás közben) és a bisz-metánszulfonát 188 — 190°Hon. 20. példa: 4,7 g transz^klór-6,l8-bisz^(p-fluorifenil)-5,6--dAMdro-<8H-tiapirano;[4',3' :4,5]tieno [2,3-dppirimddinit 150 ml abszolút toluolban melegen oldunk és 2,3 g /?-dimetilamino-etilaiminnal 3 órán át keverés köziben forraljuk. Ezután vákuumban szárazra párolj uk és a maradékot vízzel el dörzsölj ük. A keletkezett terméket abszolút etanolból kikristalyosiitj.uk . Így a i(XXXVII) képletű transzH4H(i5-'dimetilaniino-etilamiino)H8,8-•nbisz-tip-fluonfenilJ-Sjß-'dihidro-SH-tiopiranoi[4',i3 , :4j5]tieno[i2,i3-<l]Hpiirimidint nyerjük fehér kristályokként. Op.: 183—(184°. Kitenmelés: 58%. A vegyület diihidrökloridja 245°-on {bomlás köziben), a bisz-metánszulfonát 140°-oh olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-klór-6j8-bisz-t(p-tfluorfenil)-i5,'6]-dilhidro-i8iH-itiopirainb[4'^3':4,5]l3ienä[!2j3-d]-pirimidin tiszta transz- és cisz-alak ját a következőképpen állíthatjuk elő: A 4-klór-6^8-bisz-;(p-^fluorfenil)H5,6-dihidro-<3H-tiopirano [4',3' :4j5]itienq[i2,.3-d]-pirimidin két sztereoizomerjónek elegyét 80 ml kloroformban oldjuk és 1,3 kg „Merck"-'féle szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra 0^05—0,2 mm vastagon felvisszük. 4 rész izopropiléter 1 rész kloroform eleggyel eluáljuk és a frakciókat folyamatosan vékonyrétegkromaitográfiával ellenőrizzük. Az először megjelenő frakcióból benzolból kikristályositva a trarisz-4-klár-6^8-bisz^(p-f:luorfenU)-i5,!6-dihidiro-8H-tiopiirano[4',3':4,5]tienop2,3-d]-npirimá'dint kapjuk. Op.: 191—102°. A következő frakcióból sok izopropüéterből kikristályositva a ciszH4-klór-'6,l8-'bisz-i(p-fluorfenil)-5,6^inidrio^8,H-4aopiraino|[4',3':4,l5]tieno[í2,3-d]-pirimiddn keletkezik. Op.: 193—(194°. ' 21. példa: 4,i8 g 2-metilJ44dór^6,i8^bisz^p-klórfenil)-5,6--dihidro-8H-tiopiraino [i4',i3' :4,5]itie:na[2,3-d]-piri-5 midimt 300 ml abszolút tolüolban melegen oldunk és 2,0 g /?-dimetilamino-etilamin,nal 3 órán át 120°-os olajfürdőn keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A keletkezett terméket etil-10 alkoholból kikristályosítva (XXXVIII) képletű 2-,metil-4-i(/?-dimetilamino-etilami;no)-8,8-bisz-i(p-klórf enil)-6,8-dihidro-8H-tiopirano[4',3' :4,5]tieno['2,3-d]-pirimidiint kapunk, kristályos alakban. Op.: 176—177°. Kitermelés: 85%. A szte-15 reoizomer elegyet etanolból frakcionáltam kikristályosítva szétválaszthatjuk • a tiszta transz(op. 175—.177°, l,S0°-on zsugorodik) és a tiszta cisz- (op. 187—189°) -vegyületté. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-*netilj 4-20 -klár-,8,8-bisz-(p-]klórifendl)-5y5-dihidro-8H-tiopirainoi[i4',.3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidm, t pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 22 g 2-amino-3-'karbamil-5,7-bisz-i(p-klórfenil)-4,5-dihidro-7H-itieno[2,3-c]-tiopiránt 100 ml 25 ecetsaivamhidridben 6 órán át l'50°-ös olajfürdőn melegítünk. Ezután a reakcióélegyet 1 liter vízbe öntjük és addig keverjük, míg szilárd csapadék képződik. Ezt leszűrjük és szárítjuk. Az így kapott terméket 5 térfogatrész kloroform-30 ban oldjuk és 50-szeres mennyiségű „Merck"féle szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra visszük fel 0,0ö—0,2 mm rétegben.. 19 rész kloroform 1 rész etilaoetát eleggyel eluáljuk és a kapott frakciókat folyamatosan vékonyréteg-35 kromatográfiásan követjük. A középső frakciókból izolálható kristályosítással a 2j metil-4^hidroxii-'6,.8-.bisz-(ip-klónfenil)-i5,6-dihid,ro-8H-Jtiopirano[4',:3':4,ö]tieno[2^3-d]-pirimidin. Op.: 249—2:51°. 5 g 2-metil-4-ihidroxi-n6,, 8-bisz-(p-klórfenil)^5,i6-40 -dihidro^8H-tiopi'rana[4\3' :4,5]tienö[i2,3-d]-pirimidint és 1,5 ml N,N-dimetilalaraint 50 ml foszforoxikloriddal 15 óráig 120°-os olajfürdőn melegítünk. Ezután a foszforoxiklorid felesleget lepároljuk és a maradékot hűtés közben jeges 45 vizzel elegyítjük. Az így keletkezett szilárd csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Ezután a keletkezett terméket kevés kloroformban oldjuk és negyvenszeres mennyiségű „Merck"-féle szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra 50 visszük fel, 0,05—0^2 mm-es rétegben. Kloroformmal eluáljuk és a kapott frakciókat folyamatosan vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. Az első frakciókból izolálható izopropilétenrel kikristályosítva a 2-metil-4-klór-55 -6,i8-bisz-i(p-klórifienil)-t5,6^ihidix)-i8H-éiopirano[4'j3' :4v5]tiertó{l2,i3-d]-pki!m,idin, amely 170—172°on olvad. 60 22. példa: 12,0 g etiléndiamin 150 ml abszolút toluolos, forrásban levő oldatához egy óra alatt 4,6 g cisz-4-klór-(6,i8-bisz-t(p-klórfendl)-5^6-d!Íhidro-i8H-65 -tiopirano[4',3':4,i5]tieno|[í2j3-d]-1 pirimidin 100 ml 12
