162555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 5,6-dihidro-8H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidinek előállítására
162555 3 Ro valamely nitrogéntartalmú telített heterociklusos csoportot jelent, egy adott esetben a gyűrűben szénatomon rövidszénlánoú alkilcsoporttal alkilezett pirrolidino-, piperidáino-, piperazino-, N'H(rövidszénlánc(ú)^aMl-, vagy N'-[hidt«xi-i(rövidiszénláiniciú)-alkdl]-ipiperazino-, tiomorfoldno- vagy morfolinocsoport. Rí, illetve R5 szubsztituens rövidszénlánoú alkilc®c*portként mindenekelőtt 1—6 szénatamos alkiLlcsoportoit, így pl. metil-, etil-, propil-, izopropilcsoportot, egyenes vaigy elágazó, rövidszénlánoú, tetszőleges helyzetben kapcsolódó butil-, pentil- vagy hexilcsoportot jelent. Az R2 és' Rj fenilcsopartot helyettesítőként említett rövidszénléncú aJkilcsoportok, pl. az Rí, illetve R5 szubsztituensre megadottak; röviidszénláncú alkoxicsoportak, elsősorban a metoxi-, etoxi-. propoxi- vagy butoxicsoport, de a metiléndioxicsoport is; halogénatomként mindenekelőtt a fluor-, klór- vagy brómatom jön számításba. Az új •vegyületeknek értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, mindenekelőtt baktériumölő és parazitaölő hatásúak. Így elsősorban Plasmodiákra, pl. Plasmodium berghei-re hatnak, amint az állatkísérleteik során, pl. fehéregereknek 4x100-—300 mg/kg mennyiségben (négy egymást követő napon) perorálisan adagolva megállapításit nyert. Az új vegyületek olyan Plasmodia törzsekre is hatnák, amelyek más maláriaellenes szerekkel, pl. Pnimaquiinnal szemben rezásztensek. Az új vegyületek ezért felhasználhatók kemoterápiás szerként malária ellen proifilafctikus alkalmazásban is. Továbbá, amint az pl. hörcsögökön végzett állatkísérletek során kimutatható volt, az új vegyületek amőbaellenes hatásúak, és ennek megfelelően is felhasznállhatok. Emellett gyulladásgátló hatásuk van. Az új vegyületek ezenkívül értékes közbenső termékek más, hasznos anyagok, elsősorban győgyászatilag hatékony vegyületek előállítása során. Különösen kiemelendők azok az (la) általános képletű vegyületek, melyekben n jelentése 2, 1 vagy előnyösen 0, alk egyenes vagy elágazó rövidszénlánoú álkilcsopont, amely az Ra szubsztituenst a 4-Jhelyzetű nitrogénatomtól 2— 5, főleg 2—3, mindenekelőtt 2 szénatommal választja el, R0 monoH(röviidszénlánoú)Halkilaniinovagy különösen din(iiwidszénlánicú)^aIkilamiinovagy egy adott esetben szénatomon rövidszénlánoú alkiksoporittal alkilezett piperidino-, pirrolidino-, morfoliino-, tiomorfolino-, piperazino-, N^rövidszénlániaú)-alkilpiperazino-, vagy N'-[hidroxi-i(irövidszénlánicú)-naikil]-piperazino-csoport, így N'nmetil-vagy N'-^ihidroxietilJ-piperazino-icsopart, Rí valamely rövidszénlánoú alkilcsoport, vagy 'különösen hidrogénatom, R2 és R3, adott esetiben a fentiek szerinti szubsztituált feniliosopart és R5 valamely rövidszénlánicú alkilcsoport, vagy különösen hidrogénatom. A vegyületek fenti csoportján belül rendkívül jelentősek azok az (la) általános képletű vegyületek, ahol n, R0 és R5 a fent megadott jelentésű, Rt hidrogénatom, R2 és R3 pedig, melyek azonosak vagy különbözők lehetnek, adott esetben egy, két vagy több rövidszénláncú 5 alkilcsoponttal, trifluormetilcsoporttal és/vagy előnyösen rövidszénláinicú alkoxicsoportta], és, vagy mindenekelőtt halogénatommal, pl. hrómatommal vagy speciálisan klóratommal szubsztituált fenilosoportok ((amelyekben előnyö-10 sen legalább egy szubsztituens p-helyzetben van). Különösen kiemelendők jó maláriaellenes hatásuk miatt az (Ib) általános képletű vegyüle-15 tek, melyekben Ph és Ph' egy, két vagy több rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal, mindenekelőtt klóratommal (előnyösen p-ihelyzetben) szubsztituált fenilcsoport, alk egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alki-20 léncsoport, mely a két nátrogénatomot 2—6, előnyösen 2—3, mindenekelőtt 2 szénatommal választja el, Re és R7 rövidszénlánoú alkilcsoport, valamint különösképpen az (le) általános képletű vegyületek, melyekben alk' 2—3 szénato-25 mos rövidszénlánoú alkiléncsqport, főleg 1,3--propilén- vagy előnyösen 1,^etilén-csoport, RIÍ és R7 rövidszénlánoú alkilcsoport, mindenekelőitt metil- vagy etilcsoport, Hal és Hal' pedig fluor-, bróm- vagy előnyösen klóratom és 30 főleg a 4-i(^dietilaminoetilamino)^6j8-bisz-(p-fluorfenil)-5,6-idiMdro-SH-tiopiranq[i4',3' : 4,5]tienofj2,3-d]-pirimidiin, és mindenekelőtt a cisz--4-|(^Mdietik.mdinoetilamiino)H6,i8-ibiszrt(p-klórfenil)--5,6-dAhidro-#H-tiopiranio-[4',i3' : 4,l5]tieno[2,3-d]-35 -pirimidin, és a' transzn4H(^a^tiliaminoetilami-no)-.6,í8^bisz-((p-klórfenil)-(5,:6-idiihidro-!8H-tiopira-no-[4',3' : 4,i5]tienof2,i3-d]ipirkmdin, és a 4-)(í S'-idin^etilamino-etilaimino)H6,i8-bisz-i(ipHklárfenil)-i5,6--dühidro-i8H-tiopiriano-[3',4' : 4,S]tieno[i2,3-d]^piri-40 midin, amelyek pl. dihidrokloridjaíik alakjában fehéregerekbe négy egymást követő napon 100—ilOO mg/kg mennyiségben történő perorális adagolásakor kifejezett maláriiaellenes hatást mutattak. 45 Az új vegyületeket önmagában véve ismert eljárások szerint állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — Ő0 ahol a képletben n, R2, R3 és R5 a már megadott jelentésű és Y reakcióképes, észterezett vagy éterezett hidroxilcsaportot, negyedrendű aminocsoportot, merkaptocsoportot vagy szulfonilcsopartot jelent — valamely (III) általános 55 képletű ammo-i(TOvidszénláncú)-alkilaminnal — amely képletben R0 és R 4 a már megadott jelentésű — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületeket, amelyekben n 0-t vagy 1-et jelent, szultfoxiddá vagy szuifonná oxidáljuk és/ 60 /vagy a kapott cisz- (transz-izomerelegyet tiszta cisz- és transz-izomerekké választjuk szét és/ ' /vagy a kapott racemátot optikai antipódokra választjuk szét és/vagy a kapott sót szabad bázissá, vagy a kapott szabad bázist sóvá alakít-65 juk. 2
