162546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridilmetil-karbonsavészterek előállítására
162546 általános képletű karbonsavészterrel — ebben a képletben R' kevés szénatomos alkilcsoport, és R a fenti jelentésű — bázikus katalizátor, például alkálialkoholát jelenlétében reagáltatunk. 5 c) Egy V általános képletű észtert — ebben a képletben R a fenti jelentésű ismert módszerekkel, például egy RiX általános képletű alkilhalogeniddel — ebben a képletben Rí előnyösen egy adott esetben ciano- vagy hidroxilcso- 10 porttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot, és X halogénatomot jelent — vagy aldehiddel hangyasav jelenlétében alkilezünk. 15 d) Egy la általános képletű vegyületet — ebben a képletben —Cn H 2n —OH hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, n értéke 2—8, és R a fenti jelentésű — klórozószerrel, például tionilkloriddal reagáltatunk, amikor is 20 rendkívül előnyösen a megfelelő klór származékokat kapjuk. e) Egy Ib általános képletű vegyületet — ebben a képletben R és Rí a fenti jelentésűek — nátriumbórhidriddel redukálunk. 25 Az Ib általános képletű kiindulási vegyületet például piridin-karbinolnak egy III általános képletű vegyülettel való reakciójával, majd ezt követően egy RiBr általános képletű alkilbromiddal való kvaternizálással állítjuk élő. 30 A kapott I általános képletű vegyületeiket ismert módon átalakíthatjuk savaddiciós vagy kvaterner sóikká. A sóképzéshez előnyösen olyan savakat használunk, amelyek fiziológiai- 35 lag elviselhető sókat képeznek, például hidrogénhalogenideket, kénsavat, metánszulfonsavat, ecetsavat, borkősavat, citromsavat, maleinsavat stb. A kvaterner sók előállítását az I általános képletű vegyületeknek kvaternizálásra alkalmas 40 vegyületekkel, például alkilhalogenidekkel,, kénsavészterekkei vagy metánszulfonsavészterekkel való reakciójával végezzük. Az I általános képletű vegyületek racemát formában is lehetnek. Az optikailag aktív anti- 45 pódokra való szétválasztást optikailag aktív savakkal, például L( + )-, illetve D(—)-borkősavval, ismert módon végezzük. Előnyösen a kívánt optikailag aktív vegyületeket a megfelelő optikailag aktív kiindulási vegyületékiből a fenti mód- 50 szerekkel is előállíthatjuk. A kiindulási anyagként használt vegyületek részben újak, és ismert módon előállíthatók. Például egy VI általános képletű kvaterner piridükarbinoliniak— ebben a képletben R5 adott 55 esetben szubsztituált alkilcsoportot és X például halogénatomot jelent — nátriumbórhidriddel való redukálásával a II általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. Észterezéssel és az Rs csoport lehasításával, például foszgénnel való 60 dezalkilezéssel a klórkarbonil-vegyületen keresztül az V általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez szerkezetileg közelálló karba- 65 mátokat és tiokarbamátokat ismertet a 4898 számú francia gyógyszerszabadalmi leírás. Az abban leírt vegyületek nyugtató, altató és neuroleptics hatásúak. AJ. M. Grisar és munkatársai által a J. Med. Chem. 11. 615—616 (1968) helyen leírt 3-hidroxi-l-metil-4-(difeniImetiIén)-piperidinnek nincs terápiai hatása. A jelen találmányszerinti új vegyületek értéke gyógyszerek, különösen antikolinerg hatásúak. A klasszikus görcsoldóval, az atropinnal összehasonlítva hatásuk sokkal erősebb, és nemkívánatos mellékhatások, mint például pupillatágulás, szaporább szívverés és a nyálkiválasztás gátlása csekély hányadra csökkennek. Ez utóbbiakat csak a terápiás dózis többszörösének beadásakor tapasztaltuk. A találmány szerinti vegyületek közül az I általános képletű tercier aminők, különösen ha Rí 1—«3 széniatomos alkilcsoportot jelent, mutatnak kiváló terápiás arányt a kívánt gyógyhatás és a nemkívánatos mellékhatások között. Ezeknek a vegyületeknek kevés szénatomos alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal való kvaternizálása a gyógyászati hatást jelentősen növeli, miközben a nemkívánatos mellékhatások gyakorlatilag nem fokozódnak. Különösen kedvező hatásuk van az I általános képletű benzilsav-, illetve a^fenilcáfeloalkánecetsav-észtereknek. A vegyületek adagja 0,6—oO mg, előnyösein ,1— 20 mg. A találmány szerinti vegyületeket magukban vagy más gyógyszerkkel, például altatószerekkel vagy nyugtatókkal kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmas gyógyszerformáik például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat kaphatunk például a hatóanyag(ok)nak ismert segédanyagokkal, például iners hígítóanyagoklkai, mint a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, mint a kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagokkal, mint a keményítő vagy zselatin, csúsztatóanyagokkal, mint a magnéziumsztearát vagy talkum, és/vagy depóhatást elősegítő anyagokkal, mint a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy a polivinilacetát, való összekeverésével. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak ismert bevonószerekkel például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával állítunk elő. Depóhatás eléréséhez vagy összeférhetetlenség kiküszöböléséhez a magot több rétegből is készíthetjük. A depóhatás eléréséhez a drazsébevonat is több rétegből állhat, amikor is a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagkombinációt tartalmazó oldatok édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, továbbá ízesítőszereket, például
