162512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-származékok előállítására
162512 9 10 A fenti reakciókban előállított, találmány szerinti eljárással készült vegyületek racém elegyek. Ha tiszta optikai izomerre van szükségünk, akkor ezt a racérn elegy önmagában ismert módon történő rezolválásával állíthatjuk elő. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására a heterociklusos gyűrűrendszer valamely alkalmas, nyílt szénláncú prekurzorának gyűrűzárása útján. Megfelelő nyílt szénláncú prekurzorokra vonatkozóan a fentiekben számos példát ismertettünk. A gyűrűzárásban kapott vegyületen a továbbiakban szükség szerint valamely más átalakítást is végrehajthatunk, így redukciót, N-alkilezést vagy N-acilezést, s ennek eredményeképp a kívánt végterméket állíthatjuk elő. Ilyen további átalakításokat is ismertettünk a fentiekben. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű hexahidro-lH-azepinek előállítására és e vegyületek savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsóinak készítésére egy (XXII) általános képletű vegyület redukciója útján. A (XXII) általános képletben az —X—Y— csoport —N= = CHR—, R3N—CH 2 _ vagy R 3 N—C— általános I I íl O képletű csoportot jelent, ahol R és R3 jelentése egyezik a fent megadottakkal, Y1 jelentése —CH2— csoport, vagy az —X—Y— csoport R3N—CH2— csoportot, Y* pedig C=0 csoportot jelent, Z jelentése R2 vagy COR 4 csoport, ahol R 2 jelentése egyezik a fent megadottakkal, R4 pedig hidrogénatomot vagy valamely rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, p értéke 2 vagy 3, m értéke 0 vagy 1 lehet, azzal a kikötéssel, hogy az m+p összeg értéke 3. Ezt a redukciós eljárást a fentiekben ismertettük, ill. az alábbi példákon mutatjuk be. Ha az (I) általános képletű vegyületnek valamely savaddíciós sóját kívánjuk előállítani, akkor az (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászatilag összeférhető savval, így például sósavval, kénsawal vagy maleinsavval kezeljük. A szabad bázist hasonló módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely savaddíciós sót semlegesítünk. Erre a célra valamely alkálikarbonátot alkalmazhatunk. A kvaterner ammóniumsó előállítására a szabad bázist valamely alkilhalogeniddel reagáltatjuk. A fenti reakciókban alkalmazott reagensek vagy ismert vegyületek, melyek a kereskedelemben kaphatók, vagy valamely önmagában ismert eljárással előállíthatók, vagy ezen ismert vegyületeknek olyan származékai, melyek a megfelelő kiindulási anyagokból ismert vegyületek előállítására használatos ismert kémiai reakciókkal állíthatók elő. A találmány egy további tárgya eljárás valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddíciós sóját vagy kvaterner ammóniumsóját és valamely gyógyászatilag összeférhető hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati kompozíció előállítására. Hordozóanyagként bármely önmagá-25 ban ismert szilárd, folyékony vagy pasztaszerű konzisztenciájú hordozóanyagot használhatunk. A kompozíciót tabletta, kapszula vagy oldat formájában készíthetjük el. 5 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes gyógyászati hatásokkal rendelkeznek és/vagy hasonló vegyületek előállításának köztitermékei. A találmány szerinti eljárással előállítható újszerű vegyületek a szabvá-10 nyos farmakológiai vizsgálatok során általában fájdalomcsillapító hatást mutattak, s így analgetikumként alkalmazhatók. Ezenkívül néhány, találmány szerinti eljárással előállított vegyület a vizsgálatok szerint narkotikus és analgetikus-15 -antagonista hatással rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiai hatással rendelkező vegyületek tulajdonságainak értékelése során a vegyületek in vivo hatását a Haffner-féle farokbecsípési mód-2" szerrel vizsgáltuk. (1. Haffner, Deutsche Med. Wschr. 55, 731/1929) vagy a D'Amour—Smith-féle módszerrel, melynek során az állat farkát sugárzó hőnek teszik ki. (J. Pharmacol. 72 74/1941). Az analgetikus-antagonista hatást a J. Pharm. Pharmacol.-ban (20, 768/1968) Casy és munkatársai által közölt módszerrel vizsgáltuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a fenti vizsgálatoknál perorális és/vagy 30 intraperitoneális adagolás mellett, 10—200 mg/kg dózisban vizsgáltuk. A szóban forgó vegyületek ilyen feltételek mellett általában analgetikus hatást mutattak. Ha a találmány szerinti eljárással előállított ve-35 gyületeket fájdalomcsillapítóként alkalmazzuk, akkor a szóban forgó anyagokat meleg vérű állatoknak — például egereknek, patkányoknak, kutyáknak, macskáknak vagy majmoknak egyedül vagy valamely farmakológiailag összeférhető hor-40 dozóval együtt adhatjuk be. A szóban forgó vegyületek dózisait a vegyületek oldhatósága és kémiai természete, a szervezetbe történő bevitel és a szabványos biológiai gyakorlat szempontjai szerint állapíthatjuk meg. így például e vegyüle-45 tekét perorálisan valamely töltőanyagot tartalmazó formában alkalmazhatjuk: töltőanyagként például keményítőt, tejet vagy cukrot alkalmazhatunk. E vegyületek orálisan oldatok formájában is beadhatók, vagy parenterálisan injektálhatok. A szóban forgó anyagokat parenterális bevitel céljára olyan steril oldat vagy szuszpenzió formájában használhatjuk, mely más oldott anyagokat is tartalmaz, így például olyan mennyiségű nátriumkloridot vagy glükózt, hogy az oldat izotóniás legyen. Az említett vegyületek dózisnagysága a bevitel formájától és az alkalmazott vegyülettől függően változhat. A dózis nagysága a kezelt egyéntől füg-6Q gően is különböző nagyságú lehet. A kezelést általában olyan kis dózissal kezdjük, mely lényegesen kisebb a vegyület optimális dózisánál. Ezután a dózist addig növeljük, míg az adott körülmények közti optimális hatást el nem érjük. A 65 találmány szerinti eljárással előállított vegyüle-50
