162512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-származékok előállítására
162512 8 rögén, R3 pedig valamely rövid szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot vagy ciklopropil-metil- vagy fenetilcsoportot jelent. A „D" képletsorozattal leírt eljárás szerint valamely (XIII) általános képletű szubsztituált alifás észtert például a (XV) általános képletű N-(4-jód-butil)-ftálimiddel reagáltatunk, s így a (XVI) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A (XVI) általános képletű vegyületből eltávolítjuk a ftaloil védőcsoportot, majd a kapott terméket gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A gyűrűzárás során a (VI) általános képletű anyag keletkezik, melyet redukálva olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R és R3 jelentése hidrogénatom. A (VI) általános képletű terméket alkilezve majd redukálva olyan (III) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, melyben R jelentése hidrogénatom, R3 pedig valamely rövid szénláncú alkil-, alkenil-, alkinilcsoportot, ciklopropil-metil- vagy fenetilcsoportot jelent. Az ,,E" képletsorozat szerint valamely (VII) általános képletű szubsztituált alifás nitrilből elkészítjük a vegyület alkálifém-származékát, majd ezt a származékot valamely dihalo-butánnal reagáltatjuk, s így a (XVII) általános képletű halonitrilt állítjuk elő. Az alkálifém-származék előállítására az említett kiindulási vegyületet például valamely alkálifémi-amiddal reagáltathatjuk. Dihalo-butánként például l-bróm-4-klór-butánt alkalmazhatunk. A (XVII) általános képletű halonitrilt katalitikus hidrogénezéssel haloaminná redukálhatjuk, a haloamint pedig alkalmas oldószerben melegítve gyűrűzárást hajthatunk végre, s így a (III) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, ahol R és R3 hidrogénatomot jelent. Ha a fenti módszerekkel nem a végterméknek szánt hexahidroazepint állítjuk elő, akkor az előállított vegyületet a fentiekben leírt vagy az alábbiakban ismertetendő bármely eljárással kezelhetjük, s így a keresett végterméket előállíthatjuk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyekben R valamely rövid szénláncú alkilcsoport, R1 valamely rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, R3 pedig hidrogénatom helyett áll, az alábbi ,,F" képletsorozat szerint állíthatjuk elő. Mint a képletsorozatból látható, először az önmagában ismert módon előállított (VII) általános képletű vegyületből valamely alkálifém-származékot készítünk, majd ezt a származékot valamely dihalo-butánnal reagáltatjuk. Az alkálifém-származék előállítására a fenti vegyületet például valamely alkálifém-amiddal reagáltathatjuk; a dihalo-butánnal történő reakcióhoz például 1--bróm-4-klór-butánt alkalmazhatunk. Ilyen módon a (XVII) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. A fenti terméket Grignard-reagenssel reagáltatva, majd a reakcióban kapott anyaggal gyűrűzárást hajtva végre a (XVIII) általános képletű terméket készíthetjük. Ezt az anyagot redukálva olyan (III) általános képletű anyagot kapunk, melyben R3 hidrogénatomot jelent, azaz a 20 25 (XIX) általános képletű termékhez jutunk. Az így előállított hexahidroazepint — ha az nem a keresett végtermék — a keresett végtermék előállítására kívánság szerint bármely, a fentiekben 5 ismertetett vagy az alábbiakban ismertetendő módszerrel kezelhetjük. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, melyekben R1 valamely rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, R3 jelentése pedig hidrogéntől kü-10 lönbözik, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XX) általános képletű hexahidro-lH-azepint redukálunk. Ez utóbbi képletben R1 és R 3 jelentése egyezik a fent megadottal, R4 pedig hidrogénatomot vagy valamely 1—5 szénatomos alkilcsoportot je-15 lenthet. A redukciót például úgy valósíthatjuk meg, hogy a fenti vegyületet lúgos oldatban hidrazinnal melegítjük. Az oldat lúgosságát például valamely alkálihidroxiddal biztosíthatjuk; a melegítés célszerűen valamely szerves oldószerben, például dietilén-glikolban történhet. A fenti átalakítás megvalósítására olyan más, önmagukban ismert redukciós módszerek is alkalmazhatók, melyekkel ketocsoportot metiléncsoporttá redukálhatunk. Az alábbiakban példákat ismertetünk a (II) általános képletű vegyület etánditiollal történő reagáltatására, majd a képződött merkaptáncsoport Raney-nikkel jelenlétében történő hidrogenolízisére, továbbá a fenti általános képletű ve-30 gyület p-toluolszulfonil-hidraziddal történő reagáltatására és a kapott termék redukciójára, mely például nátriumborohidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel történhet. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, 35 melyekben R1 valamely rövid szénláncú alkilcsoportot, R3 pedig metilcsoportot jelent, demetilezhetjük, azaz a nitrogénen lévő metilcsoportot eltávolíthatjuk. Ilyen módon a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket kaphatjuk, melyekben 40 R3 jelentése hidrogénatom. A demetilezést például brómciánnal vagy etil-kloroformáttal valósíthatjuk meg. A demetilezési reakcióban kapott terméket kívánság szerint valamely fent ismertetett módszerrel más (II) általános képletű ve-45 gyületté alakíthatjuk át. Az olyan (XX) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R4 valamely 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, a 2 775 583 és a 2 740 779 lajstromszámú USA-szabadalmak szerint a csatolt „G" képletsorozatnak 30 megfelelően állíthatjuk elő. Az olyan (XX) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben R4 hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XX) általános képletnek megfelelő vegyületeket — melyekben azonban a COR4 csoport helyén CN csoport áll — redukáljuk. Ez utóbbi vegyületek előállítására vonatkozólag a fent említett két USA-szabadalom ad közelebbi felvilágosítást. A (XX) általános 60 képletnek megfelelő, azonban a —COR 4 csoport helyén —CN csoportot tartalmazó vegyületet például lítiumalumíniumhidriddel, diizobutil-alumíniumhidriddel vagy lítium-trialkoxi-alumíniumhidriddel parciálisan redukálhatjuk. (1. például: 65 Quarterly Rewiews 20 177/1966). 55
