162512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-származékok előállítására
162512 35 36 III. táblázat Kísérleti anyag kodein-foszfát d-propoxifén-hidroklorid a 2. példa szerint előállított anyag a 7. példa szerint előállított anyag a 9. példa szerint előállított anyag a 17. példa szerint előlállított anyag a 19. példa szerint előállított anyag a 21. példa szerint előállított anyag X = szignifikáns görcskiváltó hatás nincs. Az ismertetett táblázatokból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sok esetben igen erős analgetikus hatással rendelkeznek. A szóban forgó vegyületek fájdalomcsillapító hatást minden esetben a halálos vagy görcskiváltó dózisnál sokkal kisebb dózisban hoznak létre. Azt találtuk, hogy az 5., 6., 13., 23., 24., 25. és 31. példák szerint előállított anyagok morfinantagonista hatással is rendelkeznek. Ez a hatás annak jele, hogy a szóban forgó vegyületek nem rendelkeznek kábítószerhatással. Régóta ismeretes, hogy számos analgetikum, így például a kodein székrekedést vált ki. Ez a hatás általában nem kívánatos. Annak megállapítására, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rendelkeznek-e ezzel a hatással, kétféle kísérletet végeztünk. Az egyik kísérleti módszernél azt vizsgáltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek beadása után hogyan változik a patkányegyedek székelésének száma, s ezt a változást tekintettük a székrekedést okozó hatás mértékének. A másik kísérleti módszernél közömbös színes anyag (csontszén) haladási sebességét határoztuk meg a találmány szerinti eljárással előállított anyagok beadása után az állatok vékonybelében. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek székrekedést kiváltó hatása kisebb á kodeinénél. 40. példa l-Ciklopropilmetü-3-(m-hidroxi-fenil)-3-etü-hexahidro-lH-azepin a) 5 g 3-(m-hidroxi-fenil)-3-etil-hexahidro-lH-azepin 5 ml trietilamint tartalmazó 70 ml kloroformmal készített oldatába keverés és hűtés közben, 20—30 °C-on 2,42 g ciklopropán-karbonsavat csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, CD50 CDa, AD50 CD50 LD50 AD50 AD50 54 410 410 7,59 7,59 125 — 285 2,28 2,28 88 220 560 2,50 6,36 65 240 530 3,69 8,15 125 540 540 4,32 4,32 31,11 X 142,9 X 4,59 68 X 600 X 8,82 160,3 254,6 >360 1,59 >2,24 majd vízbe öntjük, és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos 25 maradékot dietileterrel eldörzsöljük. 5,5 g kristályos l-ciklopropilkarbonil-3-(m-hidroxi-fenil)-3-etil-hexahidro-lH-azepint kapunk, op.: 129—•-131 °C. Elemzés: C18H25N2O2 képletre: 30 számított: C=75,25%; H=8,8%; N=4,9%; talált: C=75,l %; H=8,8%; N=4,8%. b) 4,0 g, az a) lépésben kapott termék 50 ml 35 vízmentes tetrahidr of uránnal készített oldatát 1,1 g lítiumalumíniumhidrid 70 ml száraz éterrel készített szuszpenziójába csepegtetjük. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a komplexet vízzel elbontjuk. A szilárd szervetlen anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A színtelen, olajos maradékhoz mólnyi mennyiségű racém borkősavat adunk. 1,0 g l-ciklopropilmetil-3-(m-hidroxi-fenil)-3-.. -etil-hexahidro-lH-azepin-tartarátot kapunk. A színtelen, kristályos termék 150—152 °C-on olvad. Elemzés: CJ6 H 2 7NO . C4H 6 0 6 képletre: számított: 50 C=62,4%; H=7,5%; N=3,3%; talált: C=62,l%; H=7,9%; N=3,2%. 55 41. példa l-(Prop-2-inil)-3-(m-hidroxi-fenil)-3--etü-hexahidro-1 H-azepin 60 5 g 3-(m-hidroxi-fenil)-3-etil-hexahidro-lH-azepin, 3,04 g 3-bróm-propin, 3,45 g vízmentes káliumkarbonát és 80 ml dimetilformamid elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ä szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepárol-65 juk. Az olajos maradékot éterben oldjuk, és az
