162512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-származékok előállítására

162512 31 32 mlmetanolban. A hidrogén elnyeletését addig folytatjuk, míg az anyag 1 mól hidrogént nem abszorbeált. Ezután a katalizátort kiszűrjük, 3 g friss katalizátort és 5 ml töményebb kénsavat adunk az elegyhez, majd további 1 mól hidrogént nyeletünk el. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort az elegyből kiszűrjük, a metanolt vákuumban történő elpárologtatással az elegyből eltávolítjuk. A kapott párlási maradékot vízben oldjuk, tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot megszárítjuk. Az éter elpárologtatása után 14 g olaj marad vissza. A terméket ezután 2 n sósavban oldjuk, majd 50 °C-on cseppenként 4 liter n nátriumhidroxid-oldathoz adjuk. Az adagolás befejeztével az elegy hőmérsékletét 2 óra alatt 100 °C-ra emeljük, majd 3 órán keresztül ezen az értéken tartjuk. A reakcióelegyet a továbbiakban lehűtjük, 1 literre töményítjük, majd éterrel extraháljuk. A lúgos anyagot az éteres oldat extr akció jávai különíthetjük el. A desztilláció után 3,7 g színtelen olajat kapunk, fpo.os = 112—120 °C. A fenti vegyület hidrobromidsóját a szokásos módon állíthatjuk elő. A kapott só azonos a 16. példa c) lépése szerint készített anyaggal. 38. példa 3-etil-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-lH-azepin 30 mg laktóz 120 mg magneziumsztearat 5 mg A fenti anyagokból kapszulákat állítunk elő. E célból a felsorolt anyagokat összekeverjük, majd a keveréket 155 mg súlyú kemény zselatin kapszulákba töltjük. 10 15 20 25 39. példa 3-etil-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-lH-azepin 30 mg laktóz 100 mg avicel 30 mg szárított kukoricakeményítő 40 mg magneziumsztearat 5 mg A fenti kompozícióból tablettákat állítunk elő. E célból a hatóanyagot 40 mesh méretűre őröljük (brit szabvány szerint), majd 40 mesh méretű szitán átszitáljuk (brit szabvány szerint), végül öszszekeverjük a megadott egyéb komponensekkel és a keverékből tablettákat préselünk. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állatokon végzett szabványos laboratóriumi vizsgálatok szerint fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül számos a kodein-foszfáttal összehasonlítva jó analgetikus hatással rendelkezik, nincs kábítószerhatása, és mentes számos olyan nemkívánatos mellékhatástól, mely analgetikumoknál gyakran előfordul, így nem vált ki görcsöket és/vagy székrekedést. 30 Az alábbi táblázatokban összefoglaljuk a szóban forgó vegyületekkel kapcsolatban végzett néhány farmakológiai vizsgálat eredményét. A vegyületek analgetikus hatását a D'Amour és Smith által leírt farokcsíptetési módszerrel vizs-35 gáltuk meg (J. Pharm. 12 74/1941). A vizsgálati anyagot szubkután adtuk be az állatoknak, a dóziserősség 25 mg/kg volt. Az állatokon elért fájdalomcsillapító hatást a vizsgálati periódus során maximálisan elérhető fájdalomcsillapító hatás 40 százalékában fejeztük ki. í. táblázat Kísérleti anyag Az elérhető maximális fájdalomcsillapító hatás százaléka 20—30 30—40 40—50 50—60 60 felett kodein-foszfát az 1. példa e) pontja szerint előállítható vegyület X a 2. példa szerint előállítható vegyület (HBr-só) 2. példa szerint előállítható vegyület (bázis) 5. példa szerint előállítható vegyület X 6. példa szerint előállítható vegyület 7. példa szerint előállítható vegyület 9. példa szerint előállítható vegyület 10. példa szerint előállítható vegyület 12. példa szerint előállítható vegyület X 13. példa szerint előállítható vegyület X X X X X X X X