162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 19 20 a kloroform eltávolítása céljából desztillálással betöményítettük. A kondenzátumot benzollal desztilláltuk, majd 500 g (60—80 mesh) szilikagéllel töltött oszlopon vezettük keresztül. Ezután benzol és etilacetát 10:1 arányú elegyét vezettük át az oszlopon az adszorbeált anyag oldása céljából. Ilyen módon a kifolyó oldatban 3-fenil-5--metil-4-izoxazolíl-penicillin-p-brómfenacilésztert kaptunk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, majd vákuumban betöményítettük. A betöményített anyagot észter hasítás céljából nátriumtiofenoláttal reagáltattuk. Ezt a reakciót a 19. példában leírthoz hasonló módon végeztük. Ilyen módon liofilizált termékként 9,8 g (hozam: 50,1%) címben megadott terméket kaptunk. 21. példa 3-Fenil-5-metü-4-izoxazolü-penicillin-nátriumsó előállítása 35,84 g a 3. példa szerinti módon előállított (0,05 mól) N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert oldottunk 100 ml száraz kloroformban. Ezután 19,25 g (0,075 mól) sztearilamint oldottunk 0 °C-on 80 ml száraz kloroformban keverés közben. Az utóbbi oldatot cseppenként az első oldathoz adtuk, majd a reakciót kb. 3. órán át hagytuk végbemenni. Ezután a reakcióelegyet 1 kg 60—80-as szitaszem nagyságú szilikagéllel töltött oszlopon vezettük át kloroformmal. Az így adszorbeálódott hatóanyagot benzol és kloroform 1:1 arányú elegy ével eluáltuk. A kifolyó oldat először N-sztearil-fenilacetamidot, majd 3-fenil-5-metil-izoxazolil-penicillin-p-brómfenacilésztert tartalmazott. A kívánt hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, majd vákummal betöményítettük. Ezután észterhasítás céljából a 19. példa szerinti módon nátriumtiofenolátot adtunk a betöményített anyaghoz. így liofilizált termékként 10,0 g (hozam: 51,1%) 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsót kaptunk. 22. példa 3-(2'-Klórfenü)-5-metil-4-izoxazolil-penicülin-nátriumsó előállítása Mindenben a 19. példa szerinti módon jártunk el, azonban az N-^fenil-ö-metil^-izoxäzolil)-benzilpenicillin-p-brómfenacilészter helyett a 4. példa szerinti módon előállított N-(3-/2'-klórfenil/-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert használtunk. Ilyen módon a címben megadott vegyületet 47,8% hozammal kaptuk. A termék tisztasága 78,5%. Elemzési eredmény Ci9Hi7 0 5 N 3 SClNa-ra vonatkoztatva : Elméleti, %: C=53,59; H=4,02; N=9,87; Cl=8,33. Talált, %: C=54,02; H=3,90; N=10,04; Cl=8,45. 23. példa 3-(2'-Klórfenil)-5-metil-4-izoxazoül-penicülin-nátriumsó előállítása 5 Mindenben a 20. példa szerinti módon jártunk el, azonban az N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-1-brómfenacilészter helyett N-(3-/2'-klórfenil/-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-1-brómfenacilésztert használtunk. Ilyen 10 módon a címben megadott vegyületet 45,4% kitermeléssel kaptuk. A termék tisztasága 91,5%. 24. példa 15 3-(2'-Klórfenü)-5-metil-4-izoxazolil-penicillín-nátriumsó előállítása 37,55 g (0,05 mól) a 4. példa szerinti módon előállított N-(3-/2'-klórfenil/-5-metil-4-izoxazolil)ft -benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert oldottunk 40 ml száraz kloroformban. 18,9 g (0,07 mól) sztearilamint oldottunk 160 ml száraz kloroformban 0 °C-on, keverés közben. Az utóbbi oldatot kb. 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk az előbbi ol-23 dathoz, és a reakciót másfél órán át hagytuk végbemenni. Ezután a reakciófolyadékot átvezettük 600 g 60—80 szitaszem nagyságú szilikagéllel töltött oszlopon, kloroform oldószerrel. Az eluálást benzol és kloroform 1:1 arányú elegyével végez-30 tük. A kifolyó oldat először N-sztearil-fenil-acetamidot, majd 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-p-brómfenacilésztert tartalmazott. Az utóbbi anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, majd vákuumban betöményítettük. 35 A betöményített oldatot észterhasítás céljából nátriumtiofenoláttal reagáltattuk. Ezt az eljárást a 19. példában megadott módon végeztük. így a címben megadott vegyületet liofilizált termékként kaptuk. Hozam: 9,2 g (43,2%); tisztaság: 40 92,8%. 25. példa 45 50 3-Fenü-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 32,7 g (0,05 mól) az 1. példa szerinti módon előállított N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert oldottunk 100 ml száraz kloroformban, majd cseppenként hozzáadtunk egy olyan oldatot, amelyet úgy készítettünk, hogy 0 °C-on keverés közben 19,25 g (0,075 mól) sztearilamint oldottunk 80 ml száraz kloroformban. 5S 3 óra hosszat tartó reakcióidő után a reakciófolyadékot kloroform felhasználásával adszorbeáltattuk 1 kg 60—80-as szitaszem nagyságú szilikagélt tartalmazó oszlopon. Az eluálást benzol és kloroform 1:1 arányú elegyével végeztük. A 3-6Q -fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-p-nitro-benzilésztert tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, majd vákuumban betöményítettük. A betöményített anyagot 180 ml száraz etilacetátban oldottuk, majd szobahőmérsékleten 20 g 65 5%)-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelen-
