162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 21 22 létében hidrogénezésnek vetettük alá. A reakció gyakorlatilag 1 óra alatt befejeződött. A katalizátort a reakcióelegyből szűréssel elkülönítettük, majd az anyalúgot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháltuk. Az extraktum pH-ját megfelelő mennyiségű foszforsav hozzáadásával alacsony hőmérsékleten 2-re állítottuk, majd a folyadékot metilizobutilketonnal extraháltuk. A metilizobutilketonos fázist elkülönítettük, vízzel mostuk, majd a lehető legkisebb menynyiségű vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre extraháltuk. Az extraktumot liofilizálással a kívánt termékké alakítottuk. Hozam: 6,9 g (35,3%); tisztaság: 92,5%. Elemzési eredmény Ci9H2805 N3SNa-ra vonatkoztatva : Elméleti, %: C=54,89; H=4,28; N=9,92. Talált, %: C=55,03; H=4,23; N=9,84. 26. példa 3-(2'-Klórfenü)-5-metü-4-izoxazolü-penicillin-nátriumsó előállítása 35,45 g (0,05 mól) N-(3-2'-klórfenil)-5-metil-4--izoxazolil)-benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert oldottunk 50 ml száraz kloroformban. Ezután 18,9 g (0,07 mól) sztearilamint oldottunk 0 °C-on keverés közben 150 ml száraz kloroformban, és az utóbbi oldatot kb. 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk az előbbi oldathoz. Másfél óra reakcióidő után a reakciófolyadékot kloroform segítségével átvezettük 600 g 60—80-as szitaszem nagyságú szilikagélt tartalmazó oszlopon. A hatóanyagot benzol és kloroform 1:1 arányú elegy ével eluáltuk. A 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-p-nitrobenzilésztert tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük és vákuumban betöményítettük. A betöményített oldatot a 25. példában ismertetetthez hasonló módon hidrogéneztük. így liofilizált termékként 31,0% hozammal kaptuk a címben megadott vegyületet. 27. példa 3-Fenil-5-rnetil-4-izoxazolil-penicillin-fenacilészter előállítása 31,9 g (0,05 mól) N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-fenacilésztert oldottunk 165 ml frissen desztillált acetonban, majd 0 °C-on és 3 °C közötti hőmérsékleten kb. 15 perc alatt keverés közben hozzáadtuk 6,93 g (0,0525 mól) nátriumtiofenolát 15 ml desztillált dimetilformamiddal készített oldatát. A reakció 30 perc alatt befejeződött. Ezután 130 ml benzolt adtunk a reakciófolyadékhoz, és az anyalúgot 250 ml 1 n sósavval (pH=2), majd 250 ml vízzel mostuk a reagálatlan nátriumtiofenolát, valamint a dimetilformamid jelentős részének elkülönítése céljából. A szerves oldószeres fázist háromszor mostuk 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal a melléktermékként képződött 3-fenil-5-metil-4--izoxazolil-penicillin eltávolítása céljából. Az anyalúgot kétszer mostuk 60 ml vízzel, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. A betöményített anyagot háromszor 5 mostuk petroléterrel a fenilecetsav tiofenilészterének elkülönítése céljából. A kapott kristályos termékeket szűrtük és szárítottuk. Ilyen módon 17,8 g (67,1%) 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-fenacilésztert kaptunk, 118—121 °C olva-10 dásponttal. Elemzési eredmény C27H2 50 6 N3S-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=62,41; H=4,87; N=8,09. 15 Talált, %: C=62,47; H=4,83; N=8,06. 20 30 28. példa 3-(2'-Klórfenil)-5-metil-4-izoxazolü-penicülin-fenacilészter előállítása Mindenben a 27. példa szerinti módon jártunk el, azonban a 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-benzilpenicillin-fenacilészter helyett 3-(2'-klórfenil)-5--metil-4-izoxazolil-benzilpenicillin-fenacilésztert használtunk. Ilyen módon 64,5% hozammal kaptuk a címben megadott vegyületet. Elemzési eredmény C27H2406 N 3 SCl-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=58,53; H=4,36; N=7,54. Talált, %: C=58,21; H=4,40; N=7,49. 35 29. példa 3-(2',6'-Diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-fenacilészter előállítása 40 Mindenben a 27. példa szerinti módon jártunk el, azonban a 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-benzilpenicillin-fenacilészter helyett 3-(2',6'-diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-benzilpenicillin-fenacilésztert használtunk. így 49,5% hozammal kaptuk 45 a címben megjelölt vegyületet. Elemzési eredmény C27H2306 N 3 SCl-re vonatkoztatva : 50 55 Elméleti, %: C=55,10; H=3,93; N=7,14. Talált, %: C=54,90; H=3,91; N=7,09. 30. példa 3-Fenil~5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 26,0 g (0,05 mól) (a 27. példa szerinti eljárással kapott) 3-fenil-5j metil-4-izoxazolil-penicillin-60 -fenacilésztert oldottunk 90 ml rektifikált dimetilformamidba, és a kapott oldathoz 15 ml dimetilformamidban oldva cseppenként, 0 °C-on, keverés közben 15 perc alatt 7,62 g (0,06 mól) nátriumtiofenolátot adtunk. A reakciót 30 percen át 65 folytattuk.
