162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 17 18 verés közben. Az elkülönült terméket szűrtük, acetonnal mostuk és szárítottuk. így 1,42 g (hozam: 67,1%) 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsót kaptunk. Elemzési eredmény Ci9H18 0 5 N 3 SNa-ra számítva: Elméleti, %: C=54,89; H=4,28; N=9,92. Talált, %: C=54,33; H=4,34; N=9,75. 11. példa 3-(2'-Klórfenil)-5-metil-4-izoxazolü-penicillin-N,N'-dibenzil-etiléndiamin-só előállítása 2,86 g (5 millimól) 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4--izoxazolil-penicillin-p-nitrobenzilésztert oldottunk 30 ml szárított etilacetátban. Az így kapott oldathoz 1,40 ml (10 millimól) trietilamint adtunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük, katalizátorként 3 g 5%-os palládiumos csontszenet használva. A reakció 1 óra alatt majdnem teljesen végbement. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk az oldatból, majd az anyalúgot 30 ml vízzel többször extraháltuk. Az extrahált folyadékhoz (pH=6,8) N,N'-dibenzil-etiléndiamin-diacetát vizes oldatát adtuk Az így képződött vízoldhatatlan sót szűrtük, vízzel mostuk, majd alaposan szárítottuk. Így a címben megadott sót 2,84 g mennyiségben kaptuk finoman eloszlatott formában. Hozam: 44,6%. A termék tisztasága biológiai próbával 92,5%-nak adódott. Elemzési eredmény Ci9H18 0 5 N3SCl-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=58,32; H=5,08; N= 10,08; Cl=6,38. Talált, %: C=58,44; H=5,15; N=10,01; Cl=6,22. 18. példa 3-(2'-Klórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása A 12. példa szerinti módon előállított 2,99 g (5 millimól) 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-p-brómfenacilésztert oldottunk 25 ml dimetilformamidban, és az így kapott oldathoz 1,32 g (10 millimól) nátriumtiofenolátot adtunk. A reakciót szobahőmérsékleten 20 percen át folytattuk. Ezután az oldathoz 500 ml acetont adtunk keverés közben. Az oldattól elkülönült terméket szűrtük, acetonnal mostuk és szárítottuk. Ilyen módon 1,37 g 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4-izoxazolü-penicillin-nátriumsót kaptunk. Hozam: 60,0%. Elemzési eredmény CigHiyOsNaSCINa-ra vonatkoztatva : Elméleti, %: C=53,59; H=4,02; N=9,87; Cl=8,33. Talált, %: C=53,08; H=4,20; N=9,79; Cl=8,23. 19. példa 15 3-Fenü-5-metü-4-izoxazolil-penicülin-nátriumsó előállítása 5 35,84 g (0,05 mól) N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert oldottunk 200 ml száraz kloroformban, majd cseppenként 7,39 ml (0,075 mól) N-butilamint adtunk hozzá. A reakció kb. 3 óra alatt gyakorlatilag befejező-1" dött. A reakció előrehaladása közben fenilacetilcsoport hasadt le, és melléktermékként N-n-butil-fenilacetamid képződött. A reakciófolyadékot mostuk 0,5 n sósavval, majd vízzel, hogy elkülönítsük a reagálatlan n-butilamint vízoldható sósavas sója alakjában. Az anyalúgot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Az így kapott olajos anyag egy kis mennyiségét oldot„. tuk száraz benzolban, majd adszorbeáltattuk 500 g 60—80 szitaszem nagyságú szilikagéllel töltött oszlopon. Az eluálást 5:1 arányú benzol/etilacetát eleggyel végeztük. A frakciók hatóanyag-tartalmát szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatog-25 ramon hidroxámel járással ellenőriztük. A 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-p-brómfenacilésztert tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük és vákuumban betöményítettük. A kondenzátumot 75 ml dimetilformamidban 30 oldottuk, majd fokozatosan 6,6 g (0,05 mól) nátriumtiofenolátot adtunk hozzá. A reakciót 0 °C-on 1 órán át hagytuk végbemenni. A reakció befejeződése után a reakciófolyadékhoz 600 ml metilizobutilketont adtunk. Az elegyet ezután 0,5 35 n sósavval, majd vízzel mostuk. A metilizobutilketonos fázisban levő 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillint ismételten extraháltuk a lehető legkisebb mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. Az extraktumot liofilizáltuk, és végter-40 mékként 10,1 g (hozam: 51,5%) (3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsót kaptunk. Elemzési eredmény C19 H 18 05H 3 SNa-ra vonatkoztatva : Elméleti, %: 45 C=54,89; H=4,28; N=9,92. Talált, %: C=55,14; H=4,12; N=9,77. A termék tisztasága 81%. 20. példa 3-Fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 35,84 g (0,05 mól) N-(3-íenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert oldottunk 50 ml száraz kloroformban, majd cseppenként kb. 7 óra alatt 12,0 g (0,05 mól) laurilamin 50 ml száraz kloroformmal készített oldatát adtuk hoz-00 zá 2—4 °C hőmérsékleten, keverés közben. 1 óra reakcióidő után 100 ml száraz benzolt, majd 15 g 60—80 mesh-nek megfelelő szemcse nagyságú szilikagélt (a Merck Inc. cég terméke) adtunk a reakcióelegyhez. A keverést 40 percen át folytat-65 tuk, majd a reakcióelegyet szűrtük, és a szűrletet
