162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására

162501 ban levő szénatomok számának növelésével, és így a képződött VI általános képletű izoxazolil-penicillinészter elbomlása igen megnehezül. Ilyen okok miatt előnyös 4—20 szénatomot tartalmazó amint használni. Ha az amin egyenes szénláncú, az eredmények javulnak. Oldalláncot tartalmazó aminők használata esetén az oldallánc lehetőleg ne legyen «-helyzetben, vagyis az oldalláncnak a nitrogénatomhoz viszonyítva a lehető legmesszebb kell lennie. Különböző aminők közül az egyenes szénláncú, magasabb szénatomszámú alifás aminők, így a laurilamin, a mirisztilamin, a palmitilamin és a sztearilamin a legkedvezőbbek jó eredmények eléréséhez. Bár elméletileg az V általános képletű diacilpenicillinészterrel ekvimoláris mennyiségű elbontó anyagot használhatunk, előnyös a legtöbb esetben 1—2-szer nagyobb mennyiséget használni, minthogy az elbontó anyag feleslegének későbbi eltávolítása lényegesen könnyebb, mint a reagálatlan V általános képletű diacilpenicillinészteré. Minthogy a reakciót könnyen lefolytathatjuk alacsonyabb hőmérsékleteken, a legtöbb esetben nincs szükség a reakcióelegy felmelegítésére, hacsak nem túl csekély az V általános képletű diacilpenicillinészter és a primer szerves amin közötti reakció sebessége. Másrészről előnyös a reakció hőmérsékletét emelni szekunder szerves aminők használatakor, minthogy ebben az esetben csekély a reakciópartnerek egymással szembeni reakcióképessége. Amikor szolvolízissel végezzük a defenilacetilezési reakciót, ezt rövid szénláncú alkohol, így metanol vagy etanol, vizes rövid szénláncú alkohol, így vizes metanol vagy vizes etanol használatával lehet megvalósítani. Ha ugyanezt a reakciót hidrolízissel végezzük, célszerű úgy eljárni, hogy az V általános képletű diacilpenicillinésztert megfelelő hidrofil szerves oldószerben oldjuk, így dimetilformamidban, acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban, majd a diacilpenicillinésztert savval vagy lúggal hozzuk érintkezésbe. Az így kapott VI általános képletű izoxazolil-penicillinészter elkülönítése előtt a reakcióelegyet egymás után híg savval, majd vízzel mossuk, a reagálatlan elbontó anyagnak, például a primer szerves aminnak vízoldható savaddíciós sója alakjában a reakcióelegyből való eltávolítása céljából. Amikor például elbontó anyagként primer alifás amint használunk, a reakció főtermékként VI általános képletű izoxazolil-penicillinésztert szolgáltat, és melléktermékként N-alifás csoporttal szubsztituált fenilacetamidot kapunk, amely a reagálatlan amint kíséri. Mindezek az anyagok természetesen elegyként vannak jelen. Az így képződött VI általános képletű izoxazolil-penicillinészter elkülönítése érdekében a reakcióelegyet egymást követően híg savval, majd vízzel kezeljük, és így elsősorban a primer alifás amint vízoldható savaddíciós sója alakjában távolítjuk el, amikor az amin olyan természetű, hogy ilyen sót tud képezni, majd a reakcióelegyet szilikagéllel, alumíniumoxiddal vagy hasonló adszorbenssel töltött oszlopon engedjük át, és az így adszorbeált anyagot megfelelő oldó-5 szerrendszerrel, így benzol és kloroform, benzol és etilacetát elegyével vagy hasonlóval deszorbeáltatjuk, ahol az eluáló oldatot a szokásos módon kezeljük tovább. Ilyen módon a VI általános képletű izoxazolil-10 -penicillinészter könnyen elkülöníthető a reakcióelegyből. Ez az észter szükség esetén izolálható, azonban a gyakorlatban a reakcióterméket kondenzált vagy liofilizált állapotban használjuk a következő reakciószakaszban, ahol a VI általá-15 nos képletű izoxazolil-penicillinészter védőcsoportját távolítjuk el. Abban az esetben azonban, amikor az V általános képletben R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a védőcsoport eltávolítása gyakran a 20 reakciótermék penicillinvázának elbomlásához vezethet. Ilyen esetben a VI általános képletű izoxazolil-penicillinészter végtermékként használható fel, a védőcsoport eltávolítása nélkül. Másrészről, amikor az V általános képletben az 25 R3 csoport olyan jellegű, hogy nem befolyásolja károsan a penicillinszerkezetet, és könnyen elkülöníthető, lehasítását a szokásos módon végezhetjük. Amikor a védőcsoport például benzil-, p-nitrobenzil-, benzhidril- vagy hasonló csoport, 30 az eltávolítást kontakt redukcióval végezhetjük. Másrészről, amikor a védőcsoport fenacil-, p-brómfenacil- vagy hasonló csoport, eltávolítását nátriumtiofenolát és hasonlók felhasználásával végezhetjük. Ebben az esetben a tiofenolát-35 nak az V képletű diacilpenicillinhez viszonyítva kétszer vagy többször nagyobb mennyiségben való használata, továbbá defenilacetilezés és észterhasítás egyaránt célszerű, és így I általános képletű szabad izoxazolil-penicillánsav kapható. A fentebb említett kontakt redukálás inert szerves oldószerben, így etilacetátban, butilacetátban, kloroformban, diklórmetánban, benzolban, toluolban, etiléterben vagy hasonlókban folytatható le aktív szenes palládiumkatalizátor jelenlétében, gáz alakú hidrogénnel végzett redukció útján. Ebben az esetben a reakció előnyösen atmoszferikus nyomáson folytatható le. A p-nitrobenzilcsoporttal a reakció gyorsabban 50 megy végbe, mint a benzilcsoporttal, ezért az előbbi csoport simábban és könnyebben távolítható el. Az így kapott I általános képletű izoxazolil-55 -penicillin szabad sav alakjában van jelen a reakcióelegyben. Ezt a vegyületet könnyen el lehet különíteni a reakciófolyadéktól a szokásos technológiával, amelyet általánosan használnak a G-penicillin, V-penicillin vagy hasonlók előállítá-60 sakor, valamint a gyógyászatilag nem mérgező sók alakjában. Példaként a következő eljárást ismertetjük: a reakciófolyadékot 2-etil-hexánsav kálium- vagy 65 nátriumsójának n-butanolos vagy butilacetátos 40