162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 9 10 oldata hozzáadásával semlegesítjük, és így oldószerben oldhatatlan sót kapunk. Egy másik eljárás szerint a reakciófolyadékot savval, majd vízzel kezeljük, és ezt követően vizes káliumhidroxid- vagy nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítjük a célvegyület extrahálása céljából. Olyan módon is eljárhatunk, hogy a kálium- vagy nátriumsó alakjában levő reakcióterméket közvetlenül liofilizálással nyerjük ki. Egy további eljárási mód szerint a terméket a szokásos ülepítési eljárással kaphatjuk meg aminnal, így N,N'-dibenziletiléndiaminnal készített vízben oldhatatlan só formájában. A fenacil-, p-brómfenacil- vagy hasonló csoportnak nátriumtiofenoxid használata útján történő eltávolítása a Sheehan et al. (J. Org. Chem. 29, 2006—8/1964/) által javasolt ismert eljárással történhet. Ebben az esetben a terméket megfelelő inert szerves oldószer, így dimetilformamid, tetrahidrofurán, dioxán vagy hasonló jelenlétében reagáltatjuk nátriumtiofenoxiddal. A kívánt termék, vagyis az I általános képletű izoxazolil-penicillin nátriumsója alakjában könnyen ülepíthető és így könnyen elválasztható. Ezért megfelelő oldószernek, így acetonnak a reakciófolyadékhoz való hozzáadásával a reakció befejezésekor a nátriumsó könnyen elkülöníthető. Amikor a VI általános képletben R' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a megfelelő termék az izoxazolil-penicillin olyan észtere, ahol az I általános képletben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, ez a termék nem képez megfelelő nemtoxikus sót. Miként fentebb említettük, amikor az V általános képletű diacilpenicillint valamely tiofenoláttal reagáltatjuk, a két acilcsoport közül az egyik, közelebbről a penicillánsav 6-os helyzetű nitrogénjéhez kapcsolódó fenilacetil- és izoxazolilcsoport közül az első csoport szelektíven lehasad, és így a VI általános képletű izoxazolil-penicillinészter keletkezik. Amikor az V általános képletű diacilpenicillinésztert kétszeres vagy nagyobb moláris mennyiségű alkálitiofenoláttal reagáltatjuk, az említett V általános képletű észter penicillánsav-komponensének 6-os helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódó két acilcsoport, vagyis a fenilacetil- és az izoxazolilcsoport közül az előbbi szelektíven és kizárólagosan lehasad, és ugyanakkor a védőcsoport is eltávozik. Az előző reakciókban használt VII általános képletű tiofenolát — amely képletben X hidrogén- vagy halogénatomot jelent, és Y jelentése alkálifém — néhány előnyös példája: nátriumtiof enolát; nátrium-p-klórtiofenolát; káliumtiofenolát; kálium-p-klórtiofenolát. Az I általános képletű izoxazolil-penicillin-származékok, így pl. a 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin és 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4-izoxazolil-penicillin önmagukban jól ismertek mint kitűnő antibiotikus hatékonyságú anyagok. Ezek az antibiotikumok savakkal szemben stabilisak, a penicillináz bontó hatásának ellenállnak, és így 25 nagymértékben hatékonyak ellenálló baktériumokkal szemben, és széles körben kerülnek felhasználásra klinikai célokra. A fentebb mondottak alapján nyilvánvaló, 5 hogy a találmány szerinti eljárás jelentős műszaki haladást biztosít, figyelembe véve, hogy 6-amino-penicillánsavat eljárásunkban egyáltalán nem használunk, és ehelyett a szokásos gazdaságos fermentálási eljárással előállítható G-pe-10 nicillint használhatjuk kiindulási anyagként, és a feldolgozás tisztán kémiai úton vezet a kívánt izoxazolil-penicillin-származékhoz. A találmány szerinti eljárás jobb megértése céljából az alábbiakban összehasonlító példákat, 15 valamint kiviteli példákat adunk meg. 1. A kiindulási anyag előállítása Benzilpenicillin-p-mtrobenzilészter előállítása Szokásos fermentálási eljárással kapott 74,5 g (0,2 mól) kálium-G-penicillint és 39,0 g (0,18 mól) 20 p-nitrobenzil-bromidot adtunk 500 ml dimetilformamidhoz. A reakció-hőmérsékletet 65 °C-on tartottuk, és a reakcióelegyet megfelelően kevertük. A reakciót mintegy 4 órán át folytattuk, és a reakció végét az alábbi módon határoztuk meg. A reakció előrehaladását a szokásos jódos eljárással követtük szilikagéles vékonyréteg-kromatogrammal. A reakció befejeződését p-nitrobenzil-bromid elfogyása jelezte. 3Ű A reakciófolyadékhoz hűtés közben 300 ml benzolt adtunk, majd a reakcióelegyet egymást követően vízzel, 10%-os vizes nátriumhidrogenkarbonát-oldattal és vízzel kezeltük, és mind a reagálatlan oldószert, mind a reagálatlan G-peni-35 cillin-káliumsót eltávolítottuk, míg a benzolos fázist további feldolgozásnak vetettük alá. Ezt az oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítottuk, majd liofilizáltuk. Ilyen módon 63,6 g (hozam: 67,7%) benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert kap-40 tunk. Az említett liofilizált termék szilikagéles vékonyréteg-kromatogramja (futtató oldószer: benzol és etilacetát 10:1 arányú elegye) egy foltot mutatott. 45 Elemzési eredmény C23H2 306N 2 S-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=58,84; H=4,90; N=8,96. 50 Talált, %: C=58,93; H=4,87; N=8,90. Benzilpenicillin-p-brómfenacilészter előállítása _, Mindenben az 1. összehasonlító példa szerinti módon jártunk el, azonban p-nitrobenzil-bromid helyett p-brómfenacil-bromidot használtunk. Ilyen módon benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert kaptunk. 6Q Elemzési eredmény C23H230í|N2SB-re vonatkoztatva : Elméleti, %: 0=54,87; H=4,60; N=5,56; Br=15,87 Talált, %: 55 C=54,62; H=4,69; N=5,49; Br=16,01.
