162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására

162501 zálható, majd reagáltatható a IV általános képletű karboxiláttal, megfelelő oldószer, így benzol, toluol, kloroform, diklórmetán, etiléter, izopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy hasonlók jelenlétében. Ilyen esetben igen ajánlatos vízzel elegyedő oldószer használata, minthogy a fenti reakció befejezésekor vizes oldattal végzett kezelést kell lefolytatni. A III általános képletű imidkloriddal reagáltatandó IV általános képletű karboxilátként az alábbi savak kálium-, nátrium-, lítium-, ezüstvagy hasonló sói használhatók fel: 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-karbonsav, 3-(2'-klórfenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonsav, 3-(2'-brómfenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonsav, 3^(2'fluorfenil)-5-rnetil-izoxazol-4-karbonsav, 3-(2',6'-diklórfenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonsav, 3~(2'-klór-6'-fluorfenil)-5-metil-izoxazol-4-kar bonsav, 3-(2 '-bróm-6 '-klórfenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonsav és hasonlók. Az ilyen fémsókat közvetlenül hozzá lehet adni a III általános képletű imidkloridot tartalmazó anyalúghoz, vagy fel lehet használni az anyalúgban levő oldószerrel azonos oldószerrel képezett szuszpenzióként. A nemkívánatos epimerizációt meg lehet gátolni vagy minimális mértékűre lehet csökkenteni a fenti fémsók alkalmazásával. Az említett IV általános képletű karboxilát mennyiségi aránya elméletileg ekvimolekuláris a III általános képletű imidkloriddal, azonban a gyakorlatban előnyösebb a IV általános képlető karboxilátot némi feleslegben használni, mert a reagálatlan karboxilát eltávolítása a reakció befejezésekor sokkal könnyebb, mint az esetleg jelenlevő III általános képletű reagálatlan imidkloridé. A fenti reakciót rendes hőmérsékleten könnyen le lehet folytatni; így a legtöbb gyakorlati célra nincs szükség a reakció hőmérsékletének szándékos növelésére. Ha a reakció sebességét növelni kívánjuk, a reakció hőmérsékletét legfeljebb 40—50 °C-ra növelhetjük. Hirtelen felmelegítést vagy a meghatározott értékek fölé melegítést lehetőleg kerülni kell, mert a III általános képletű imidklorid vagy a képződött diacilpenicillinészter ezáltal könnyen elbomolhat. A fenti reakció lefolytatásakor az V általános képletű diacilpenicillinészter képződik. A reakciótermék elkülönítése érdekében a reakcióelegyet egymást követően mossuk híg savval, híg vizes lúgoldattal, majd vízzel, hogy eltávolítsuk először az esetleg megmaradó tercier szerves bázisokat, így a piridint és hasonlókat, valamint a reagálatlan IV általános képletű karboxilátot; az anyalúgot kondenzáljuk, majd végül szilikágél oszlopon kromatografáljuk megfelelő oldószerrendszer, így benzol/etilacetát felhasználásával. Ebben az esetben a kívánt V általános képletű diacilpenicillinésztert először kapjuk effluensként, amelyből a célvegyületet a szokásos kezeléssel, így például liofilizálással különítjük el. Az így kapott V általános képletű diacilpenicillinésztert további tisztítás nélkül felhasználás hatjuk a következő defenilacetilezési reakciólépésben. Miként fentebb említettük, a fenilacetilcsoportnak a diacilpenicillinészterből (V) való eltávolí-5 tása útján az I általános képletű izoxazolil-penicillinésztert kaphatjuk. A dezacilezés kivitelezéséhez amin hozzáadásával végzett elbontást, szolvolízissel, alkálitiof enolát hozzáadásával vagy hasonló módon végzett elbontást használhatunk. 10 Igen előnyösnek találtuk az amin vagy alkálitiofenolát hozzáadásával végzett dezacilezést. A fenti reakció során megfigyelhető, hogy az V általános képletű diacilpenicillinészter penicillánsav-komponensének 6-os helyzetében levő nit-15 rogénatomjához kapcsolódó két acilcsoport közül csak az egyik_ hasad le szelektíven. A fenti reakciót célszerűen úgy folytathatjuk le, hogy elbontáshoz aminként primer vagy szekunder szerves amint, ammóniát, primer alifás amint vagy hasonlókat használunk. Minthogy az izoxazolilcsoport kötése a reakció lefolytatásakor igen stabilis, kizárólag a fenilacetilcsoportot hasítjuk le, és melléktermékként N-(szubsztituált)-fenilacetamid képződik. E reakció során a penicillinmag 6-os helyzetű hidrogénjének epimerizációja és/vagy ugyanezen mag /?-laktám-kötésének felhasadása gyakran bekövetkezik az aminhozzáadás útján végzett elbontással egyidejűleg, oQ az esetenként alkalmazott amint szolgáltató anyag jellegétől függően. Ezek a hátrányos mellékreakciók azonban hatásosan kiküszöbölhetők, ha az elbontási reakció körülményeit az amin említett hozzáadásával módosítjuk, és ha megfelelően vá-35 lasztjuk ki az amint szolgáltató anyagot, a reakció oldószerét és hasonlókat. Az előbbi reakcióban a szerves oldószer kiválasztásakor az alábbi feltételeket kell figyelembe venni: 40 1. Ne gyakoroljon káros hatást a reakcióra, és főleg ne idézzük elő az említett epimerizálódást; a penicillinmag /5-laktám-gyűrűje ne hasadjon fel. 2. A VI általános képletű izoxazolil-penicillin-45 észter szolubilizálódjék. 3. Az oldószer ne elegyedjék vízzel, ami ahhoz szükséges, hogy az amint szolgáltató elbontó anyag, így például a primer szerves amin el tudjon bomolni a reakció befejezésekor és 50 vízzel való mosás útján. E célra előnyösen használhatunk benzolt, toluolt, kloroformot, diklórmetánt, diklóretánt, etilacetátot, butilacetátot, etilétert, izopropilétert és hasonlókat. Dezacilező anyagként előnyösen használhatunk primer szerves aminokat, így cikloalkilamint; fenilalkilamint, benzilamint, /?-feniletilamint és hasonlókat; primer alifás amint, így etilamint, N-propilamint, N-butilamint, N-pentilamint, N-hexilamint, N-heptilamint, N-oktilamint, kaprilamint, laurilamint, mirisztilamint, palmitilamint, sztearilamint és hasonlókat. Az epimerizációra való hajlamot általában 65 csökkenteni tudjuk a fenti célra használt amin-60