162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására

162501 leírás további részeiben általában „G-penicillinészter"-ként fogjuk említeni. Miként fentebb röviden már utaltunk rá, a G-penicillin karboxilcsoportját az eljárás kezdeti szakaszában védjük. E rendszabály oka abban rejlik, hogy a klórozószerrel végzett következő reakciószakaszban ilyen módon hatásosan elkerülhetünk mindenféle mellékreakciót. A védőcsoport az alábbi csoportok bármelyike lehet, amelyek a peptidszintézis technológiájában általánosan használatosak: metil-, etil-, t-butil-, p-metoxi-benzil-, benzil- p-nitrobenzil-, benzhidril-, fenacil-, p-brómfenacil- és trimetilfenilcsoport. A védőcsoport bevitelének egy előnyös módja abban áll, hogy a G-penicillin kálium- vagy nátriumsójába, amely a szokásos fermentációs úton előállított savból kapható, a fentebb felsorolt védőcsoportok valamelyikét visszük be. Minthogy a bevitt védőcsoportot általában el kell távolítani az eljárás utolsó lépésében, a védőcsoport kiválasztását gondos mérlegeléssel kell végezni, figyelembe véve a könnyű eltávolítás lehetőségét, valamint a penicillinszerkezetre esetleg kifejthető káros hatásokat. Kedvező eredményeket kaphatunk, amikor a védőcsoport benzil-, p-nitrobenzil- vagy benzhidrilcsoport, amelyeket később katalitikus redukcióval lehet eltávolítani, vagy fenacil-, brómfenacil- vagy hasonló olyan csoport, amelyet nátriumtiofenolát vagy hasonló vegyületek használatával lehet eltávolítani. A penicillin általában nem stabilis savakkal vagy lúgokkal szemben, és ezért az anyag penicillinszerkezetének bomlási tendenciája miatt nehézségek merülhetnek fel olyan védőcsoportok esetén, mint a metil-, etil-, t-butil-, p-metoxibenzil- vagy hasonló csoportok, amelyek savas vagy lúgos hidrolízissel távolíthatók el egy későbbi reakcióban, ami jelentős nehézségekhez vezethet a fentebb említett értelemben a védőcsoport kívánt eltávolításakor. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a találmány szerinti eljárásnak megfelelő alapelv lehetővé teszi, hogy az eljárás megvalósítható legyen még olyan esetben is, amikor a végső izoxazolil-penicillin a legutolsó lépésben is védőcsoportot viselő észter alakjában van jelen, ha a szóban forgó csoport olyan jellegű, hogy nem jelent káros farmakológiai' hatást. Ebben az esetben a védőcsoport eltávolítása elhagyható. Az ilyen jellegű védőcsoport jellemző példája lehet a rövid szénláncú alkilcsoport, így a metil-, etil- vagy hasonló csoport. A II általános képletű G-penicillinészter találmány szerinti reakciója klórozószerrel a III általános képletű közbenső vegyülethez vezet, amely imidkloridcsoportot visel, és ezért a továbbiakban ezt a vegyületet ,,imidklorid (III)"-nak fogjuk nevezni Ez a közbenső reakciólépés általában ismert eljárás alkalmazásán alapszik, ahol N-monoszubsztituált karbonsavamidot reagáltatunk klórozószerrel olyan vegyületté, amely a megfelelő imidkloridcsoportot tartalmazza. Előnyös klórozószerrel a foszforpentaklorid, 25 foszfortriklorid, foszforoxiklorid, foszgén, tionilklorid és hasonló vegyületek. Legjobb eredményeket foszforpentakloriddal kaphatunk tercier szerves bázis jelenlétében (lásd a 67/2927 számú 5 dél-afrikai szabadalmi leírást). A fenti reakció lefolytatásakor előnyös megfelelő szárított szerves oldószert használni. Az oldószer kiválasztásakor ügyelni kell arra, hogy a reakciót ne befolyásoljuk károsan és a II általános 10 képletű G-penicillinésztert szolubilizáljuk, a vízzel való kívánatos elegyíthetőség mellett. E célra előnyösen használhatunk benzolt, toluolt, kloroformot, diklórmetánt, diklóretánt, etilétert, izopropilétert és hasonlókat vagy ezek keverékeit. 15 Amikor a fenti reakcióban például foszforpentakloridot használunk klórozószerként, szükségszerűen foszforoxiklorid és sósav képződik, és a reakcióelegyben a tercier szerves bázis hidrokloridja különül el. Ebben az esetben a képződött és 20 elkülönített sót leszűrjük, majd a foszforoxikloridot gyengén lúgos vizes oldattal, így például nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, amit a képződött imidklorid (III) vízzel szembeni lényeges stabilitása tesz lehetővé. Ezt a mosási műveletet a lehető leggyorsabban kell lefolytatni, majd az anyalúgot előnyösen szárítani kell vízmentes nátriumszulfát, magnéziumszulfát vagy hasonló szokásos szárítószer segítségével. Bár az imidkloridcsoportot tartalmazó vegyületek általában vízzel szemben instabilisak, meglepő tény, hogy az imidklorid (III) jelentős stabilitást mutat vízzel szemben, és hogy a fentebb említett eljárással a reakcióban kapott anyalúg 35 erősen stabilizált állapotú imidklorid (Ill)-at tartalmaz, és így igen kedvező eredmények kaphatók a találmány szerinti eljárás segítségével. A reakció fentebb említett anyalúgjában reagálatlan tercier szerves bázis marad önmagában. 4Q Ez a bázis könnyen elkülöníthető az anyalúgtól vízoldható savaddíciós sók alakjában, az utóbbinak híg savval való kezelése útján. Az imidklorid (III) savval szembeni instabilitása folytán azonban az ilyen jellegű elkülönítést nem mindig 45 előnyös elvégezni. Ezért a találmány szerinti el^ járás értelmében gyenge bázist, így például piridint lehet előnyösen használni tercier szerves bázisként, mert a következő reakciólépésben, ahol imidklorid (Ill)-at reagáltatunk a fentebbi IV ál-50 taJános képletű izoxazol-karbonsavsóval, ahol a sót a továbbiak során a leírásban „karboxilát (IV)"-ként is fogjuk említeni, V általános képletű diacilpenicillinészter képződik, amelyet a leírásban a továbbiak során „diacilpenicillinészter 55 (V)"-ként is fogunk említeni. Valamely erős bázicitású tercier szerves amin, így trietilamin vagy hasonló anyag jelenléte a penicillinmag 6-os helyzetében levő hidrogénatom sztereokémiái átren„0

deződéséhez vagy epimerizációjához vezet, míg gyenge bázis, így piridin jelenléte határozottan gátolja az ilyen epimerizálódás bekövetkezését. Az anyalúgban levő imidklorid (III) minden további tisztítás nélkül is reagáltatható a IV álta-65 lános képletű karboxiláttal, vagy pedig konden-